背景技術(shù)：
0、技術(shù)背景
1、生長(zhǎng)激素缺乏癥(ghd)導(dǎo)致兒童身材矮小(-2sd實(shí)際年齡的身高)是全世界范圍內(nèi)的病癥。目前對(duì)患有身材矮小的生長(zhǎng)激素缺乏癥兒童的治療通常從兒童期診斷到達(dá)到最終身高持續(xù)多年。通常，需要1年或更長(zhǎng)時(shí)間的治療來(lái)在治療中建立新的生長(zhǎng)軌跡。此后，通常需要治療10年或更長(zhǎng)時(shí)間以達(dá)到這些兒童的最佳成年身高。此外，由于gh缺乏癥的潛在病因以及治療開(kāi)始時(shí)追趕性生長(zhǎng)的模式和速率的差異，從新診斷的兒童中的6個(gè)月治療評(píng)估獲得的結(jié)果可能存在很大差異?；加術(shù)hd的兒童通常通過(guò)每天皮下注射gh來(lái)進(jìn)行治療，這可能是痛苦的、不方便的，并且在一些兒童(特別是年幼的兒童)中造成困擾。
2、因此，開(kāi)發(fā)非注射療法(例如，每天一次的口服治療)對(duì)于治療兒童ghd有效，在治療的簡(jiǎn)易性、患者的方便性和長(zhǎng)期堅(jiān)持性方面將是有益的。因此，就治療的簡(jiǎn)易性、患者便利性和長(zhǎng)期堅(jiān)持性而言，開(kāi)發(fā)有效治療兒童ghd的非基于注射的療法(例如每天一次口服治療)將是有益的。
3、本公開(kāi)解決了這些和其他未滿(mǎn)足的需求。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、在一些方面，本公開(kāi)提供了一種包含伊布莫侖或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物固體形式，其中伊布莫倫或其藥學(xué)上可接受的鹽的量大于所述藥物固體形式的10重量％，其中所述藥物固體形式的重量小于約20mg。
2、在一些實(shí)施方案中，伊布莫侖或其藥學(xué)上可接受的鹽是甲磺酸伊布莫侖。
3、在一些實(shí)施方案中，藥物固體形式是片劑、微型片劑、噴灑劑或珠粒。
4、在一些實(shí)施方案中，本公開(kāi)提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包含多于一個(gè)本文公開(kāi)的藥物固體形式。
5、在一些實(shí)施方案中，組合物呈膠囊形式，所述膠囊含有1至12個(gè)本文公開(kāi)的片劑。在一些實(shí)施方案中，片劑是微型片劑。在一些實(shí)施方案中，片劑是微型片劑，其具有小于3mm的直徑。
6、在一些實(shí)施方案中，本公開(kāi)還提供了治療生長(zhǎng)激素缺乏癥的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用一個(gè)或多個(gè)本文公開(kāi)的藥物形式或本文公開(kāi)的藥物組合物。
7、在一些實(shí)施方案中，受試者是2至20歲的人類(lèi)兒童。
1.一種包含伊布莫侖或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物固體形式，其中所述伊布莫倫或其藥學(xué)上可接受的鹽的量大于或等于所述藥物固體形式的10重量％，其中所述藥物固體形式的重量小于約20mg。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物固體形式，其中所述伊布莫侖或其藥學(xué)上可接受的鹽的量為所述藥物固體形式的約10重量％至約90重量％。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物固體形式，其中所述伊布莫侖或其藥學(xué)上可接受的鹽的量大于所述藥物固體形式的50重量％。
4.如權(quán)利要求1所述的藥物固體形式，其中所述伊布莫侖或其藥學(xué)上可接受的鹽的量大于所述藥物固體形式的80重量％。
5.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的藥物固體形式，其中所述藥物固體形式包含含藥物顆粒，所述含藥物顆粒包含伊布莫侖或其藥學(xué)上可接受的鹽。
6.如權(quán)利要求5所述的藥物固體形式，其中所述含藥物顆粒具有小于0.6g/cc的堆積密度。
7.如權(quán)利要求5所述的藥物固體形式，其中所述含藥物顆粒具有小于0.5g/cc的堆積密度。
8.如權(quán)利要求5-7中任一項(xiàng)所述的藥物固體形式，其中所述含藥物顆粒具有小于0.78g/cc的振實(shí)密度。
9.如權(quán)利要求5-7中任一項(xiàng)所述的藥物固體形式，其中所述含藥物顆粒具有小于0.6g/cc的振實(shí)密度。
10.如權(quán)利要求5-9中任一項(xiàng)所述的藥物固體形式，其中所述含藥物顆粒具有大于約175μm的d50。
11.如權(quán)利要求5-9中任一項(xiàng)所述的藥物固體形式，其中所述含藥物顆粒具有大于約400μm的d50。
12.如權(quán)利要求5-11中任一項(xiàng)所述的藥物固體形式，其中所述含藥物顆粒是壓實(shí)的含藥物顆粒。
13.如權(quán)利要求12所述的藥物固體形式，其中所述壓實(shí)的含藥物顆粒的d50是具有相同組成的未壓實(shí)的藥物顆粒的至少約2倍。
14.如權(quán)利要求5-13中任一項(xiàng)所述的藥物固體形式，其中所述含藥物顆粒包含所述伊布莫侖或其藥學(xué)上可接受的鹽；以及粘合劑、填充劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑。
15.如權(quán)利要求14所述的藥物固體形式，其中所述粘合劑的量在約2％w/w至約60％w/w的范圍內(nèi)，所述填充劑的量在約1％w/w至約40％w/w的范圍內(nèi)，所述崩解劑的量在約1％w/w至約5％w/w的范圍內(nèi)，并且所述潤(rùn)滑劑的量在約0.5％w/w至約2％w/w的范圍內(nèi)。
16.如權(quán)利要求14所述的藥物固體形式，其中所述粘合劑的量在約2％w/w至約30％w/w的范圍內(nèi)，所述填充劑的量在約1％w/w至約20％w/w的范圍內(nèi)，所述崩解劑的量在約1％w/w至約2％w/w的范圍內(nèi)，并且所述潤(rùn)滑劑的量在約0.5％w/w至約1.5％w/w的范圍內(nèi)。
17.如權(quán)利要求14-16中任一項(xiàng)所述的藥物固體形式，其中所述粘合劑是預(yù)膠凝淀粉，所述填充劑是甘露醇，所述崩解劑是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，并且所述潤(rùn)滑劑是硬脂酸鎂。
18.如權(quán)利要求5-17中任一項(xiàng)所述的藥物固體形式，其中所述含藥物顆粒通過(guò)輥壓加工。
19.如權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的藥物固體形式，其中所述伊布莫侖是伊布莫侖甲磺酸鹽。
20.如權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)所述的藥物固體形式，其中所述藥物固體形式是片劑、噴灑劑或珠粒。
21.如權(quán)利要求20所述的藥物固體形式，其中所述藥物固體形式是片劑。
22.如權(quán)利要求20或21所述的藥物固體形式，其中所述藥物固體形式或片劑具有小于約3mm的直徑。
23.如權(quán)利要求20或21所述的藥物固體形式，其中所述片劑具有約2.5mm的直徑。
24.如權(quán)利要求20-23中任一項(xiàng)所述的藥物固體形式，其中所述片劑是壓制片劑。
25.如權(quán)利要求24所述的藥物固體形式，其中所述片劑是用通過(guò)輥壓制備的所述含藥物顆粒壓制的。
26.如權(quán)利要求20-25中任一項(xiàng)所述的藥物固體形式，其中所述片劑不是通過(guò)濕法制粒或直接壓制制備的。
27.如權(quán)利要求20-26中任一項(xiàng)所述的藥物固體形式，其中所述片劑是包衣片劑。
28.如權(quán)利要求27所述的藥物固體形式，其中包衣被施加于所述片劑，以基于所述片劑的總重量獲得約8重量％至約20重量％的重量增加。
29.如權(quán)利要求27或28所述的藥物固體形式，其中所述包衣包含掩味層。
30.如權(quán)利要求27-29中任一項(xiàng)所述的藥物固體形式，其中所述包衣包含甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物。
31.如權(quán)利要求27-30中任一項(xiàng)所述的藥物固體形式，其中所述包衣包含甲基丙烯酸n,n-二甲基氨基乙酯/甲基丙烯酸酯/甲基丙烯酸丁酯共聚物(e?po)。
32.如權(quán)利要求20-26中任一項(xiàng)所述的藥物固體形式，其中所述片劑是未包衣片劑，并且當(dāng)使用2.5mm片劑工具尺寸壓制時(shí)具有大于0.7kp的硬度。
33.如權(quán)利要求20-26中任一項(xiàng)所述的藥物固體形式，其中所述片劑是未包衣片劑，并且當(dāng)使用2.5mm片劑工具尺寸壓制時(shí)具有大于1.5kp的硬度。
34.如權(quán)利要求20-26中任一項(xiàng)所述的藥物固體形式，其中所述片劑是未包衣片劑，并且當(dāng)使用2.5mm片劑工具尺寸壓制時(shí)具有大于3.0kp的硬度。
35.如權(quán)利要求20-26和32-34中任一項(xiàng)所述的藥物固體形式，其中所述片劑是未包衣片劑并且具有小于1％的脆度。
36.如權(quán)利要求20-35中任一項(xiàng)所述的藥物固體形式，其中所述片劑還包含粘合劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑。
37.如權(quán)利要求36所述的藥物固體形式，其中所述粘合劑的量在約1％w/w至約5％的范圍內(nèi)，所述崩解劑的量在約1％w/w至約5％的范圍內(nèi)，并且所述潤(rùn)滑劑的量在約0.5％w/w至約2％的范圍內(nèi)，各自按所述片劑的重量計(jì)。
38.如權(quán)利要求36所述的藥物固體形式，其中所述粘合劑的量在約2％w/w至約4％的范圍內(nèi)，所述崩解劑的量在約2.5％w/w至約3.5％的范圍內(nèi)，并且所述潤(rùn)滑劑的量在約0.25％w/w至約1.0％的范圍內(nèi)，各自按所述片劑的重量計(jì)。
39.如權(quán)利要求36-38中任一項(xiàng)所述的藥物固體形式，其中所述粘合劑是預(yù)膠凝淀粉，所述崩解劑是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，并且所述潤(rùn)滑劑是硬脂酸鎂。
40.如權(quán)利要求20-39中任一項(xiàng)所述的藥物固體形式，其中所述片劑的重量小于約20mg，所述片劑的脆度小于1％，并且當(dāng)使用2.5mm片劑工具尺寸壓制時(shí)，所述片劑具有大于1.5kp的硬度。
41.如權(quán)利要求40所述的藥物固體形式，其中所述伊布莫侖或其藥學(xué)上可接受的鹽的量大于所述片劑的60重量％。
42.如權(quán)利要求40所述的藥物固體形式，其中所述伊布莫侖或其藥學(xué)上可接受的鹽的量大于所述片劑的80重量％。
43.如權(quán)利要求40-42中任一項(xiàng)所述的藥物固體形式，其中所述片劑還包含粘合劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑，并且其中所述粘合劑的量在約1％w/w至約5％的范圍內(nèi)，所述崩解劑的量在約1％w/w至約5％的范圍內(nèi)，并且所述潤(rùn)滑劑的量在約0.5％w/w至約2％的范圍內(nèi)，各自按所述片劑的重量計(jì)。
44.如權(quán)利要求43所述的藥物固體形式，其中所述粘合劑是預(yù)膠凝淀粉，所述填充劑是甘露醇，所述崩解劑是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，并且所述潤(rùn)滑劑是硬脂酸鎂。
45.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含多于一個(gè)權(quán)利要求1-44中任一項(xiàng)所述的固體藥物形式。
46.如權(quán)利要求45所述的藥物組合物，其中所述組合物呈含有多于一個(gè)藥物片劑的膠囊形式。
47.如權(quán)利要求45或46所述的藥物組合物，其中所述組合物呈含有2-12個(gè)所述藥物片劑的膠囊形式。
48.一種治療生長(zhǎng)激素缺乏癥的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用一個(gè)或多個(gè)權(quán)利要求1-44中任一項(xiàng)所述的藥物形式，或權(quán)利要求45-47中任一項(xiàng)所述的藥物組合物。
49.如權(quán)利要求48所述的方法，其中所述受試者是2歲至20歲的人。
50.如權(quán)利要求48所述的方法，其中所述受試者是3歲至13歲的人。
51.如權(quán)利要求48-50中任一項(xiàng)所述的方法，其中一個(gè)或多個(gè)片劑或組合物每日一次口服施用。
52.如權(quán)利要求51所述的方法，其中每個(gè)片劑包含約1mg至約15mg的甲磺酸伊布莫侖、或約3mg至約15mg的甲磺酸伊布莫侖、或約4mg至約6mg的甲磺酸伊布莫侖、或約6mg至約8mg的甲磺酸伊布莫侖、或約9mg至約11mg的甲磺酸伊布莫侖。
53.如權(quán)利要求52所述的方法，其中每個(gè)片劑包含約1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、5.5mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9.0mg、9.5mg、10.0mg、10.5mg、11.0mg、11.5mg、12.0mg、12.5mg、13.0mg、13.5mg、14.0mg、14.5mg或15.0mg的甲磺酸伊布莫侖。
54.如權(quán)利要求48-53中任一項(xiàng)所述的方法，其中向所述受試者施用多于一個(gè)固體藥物形式或片劑。
55.如權(quán)利要求54所述的方法，其中將1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個(gè)片劑填充在膠囊中用于施用。
56.如權(quán)利要求54所述的方法，其中在一天中向受試者施用多于一個(gè)膠囊。
57.如權(quán)利要求54-56中任一項(xiàng)所述的方法，其中每天向受試者施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25個(gè)片劑。
58.如權(quán)利要求48-53中任一項(xiàng)所述的方法，其中施用于所述受試者的治療劑量在約0.1mg劑量/kg受試者體重/天至約4.0mg劑量/kg受試者體重/天或約0.6mg劑量/kg受試者體重/天至約3.5mg劑量/kg受試者體重/天的范圍內(nèi)。
59.如權(quán)利要求58所述的方法，其中所述治療劑量在約0.8mg/kg/天至約3.2mg/kg/天的甲磺酸伊布莫侖的范圍內(nèi)，或者其量為約0.8mg/kg/天、約0.9mg/kg/天、約1.0mg/kg/天、約1.1mg/kg/天、約1.2mg/kg/天、約1.3mg/kg/天、約1.4mg/kg/天、約1.5mg/kg/天、約1.6mg/kg/天、約1.7mg/kg/天、約1.8mg/kg/天、約1.9mg/kg/天、約2.0mg/kg/天、約2.1mg/kg/天、約2.2mg/kg/天、約2.3mg/kg/天、約2.4mg/kg/天、約2.5mg/kg/天、2.6mg/kg/天、約2.7mg/kg/天、約2.8mg/kg/天、約2.9mg/kg/天、約3.0mg/kg/天、約3.1mg/kg/天或約3.2mg/kg/天。
60.如權(quán)利要求48-59中任一項(xiàng)所述的方法，其中施用于受試者的甲磺酸伊布莫侖的總每日劑量在約8mg至約120mg、約10mg至約100mg、約20mg至約75mg、約30mg至約60mg和約40mg至約50mg的范圍內(nèi)。
61.一種用于治療具有足夠gh分泌潛力的受試者中與生長(zhǎng)激素(gh)分泌的異常減少相關(guān)的疾病或疾患的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用一個(gè)或多個(gè)權(quán)利要求1-44中任一項(xiàng)所述的藥物形式，或權(quán)利要求45-47中任一項(xiàng)所述的藥物組合物。
62.如權(quán)利要求61所述的方法，其中治療所述疾病或疾患包括增加所述受試者的內(nèi)源性gh分泌。
63.如權(quán)利要求61或62所述的方法，其中所述疾病或疾患是特納綜合征、兒童慢性腎病(pckd)、普瑞德-威利綜合征(pws)、脂肪代謝障礙(例如，hiv脂肪代謝障礙)、肌肉消耗性疾病、小于胎齡兒(sga)、特發(fā)性身材矮小癥(iss)、含身材矮小同源盒基因(shox)缺乏癥、努南綜合征、非酒精性脂肪性肝病(nafld)或非酒精性脂肪性肝炎(nash)。
64.如權(quán)利要求63所述的方法，其中所述肌肉消耗性疾病是肌肉減少癥、惡病質(zhì)、下丘腦性閉經(jīng)或運(yùn)動(dòng)相對(duì)能量缺乏(red-s)綜合征。
65.如權(quán)利要求61-64中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受試者是2歲至20歲的人。
66.如權(quán)利要求61-64中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受試者是3歲至13歲的人。
67.如權(quán)利要求61-66中任一項(xiàng)所述的方法，其中一個(gè)或多個(gè)片劑或組合物每日一次口服施用。
68.如權(quán)利要求67所述的方法，其中每個(gè)片劑包含約1mg至約15mg的甲磺酸伊布莫侖、或約3mg至約15mg的甲磺酸伊布莫侖、或約4mg至約6mg的甲磺酸伊布莫侖、或約6mg至約8mg的甲磺酸伊布莫侖、或約9mg至約11mg的甲磺酸伊布莫侖。
69.如權(quán)利要求68所述的方法，其中每個(gè)片劑包含約1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、5.5mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9.0mg、9.5mg、10.0mg、10.5mg、11.0mg、11.5mg、12.0mg、12.5mg、13.0mg、13.5mg、14.0mg、14.5mg或15.0mg的甲磺酸伊布莫侖。
70.如權(quán)利要求61-69中任一項(xiàng)所述的方法，其中向所述受試者施用多于一個(gè)固體藥物形式或片劑。
71.如權(quán)利要求70所述的方法，其中將1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個(gè)片劑填充在膠囊中用于施用。
72.如權(quán)利要求70所述的方法，其中在一天中向受試者施用多于一個(gè)膠囊。
73.如權(quán)利要求70-72中任一項(xiàng)所述的方法，其中每天向受試者施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25個(gè)片劑。
74.如權(quán)利要求61-69中任一項(xiàng)所述的方法，其中施用于所述受試者的治療劑量在約0.1mg劑量/kg受試者體重/天至約4.0mg劑量/kg受試者體重/天或約0.6mg劑量/kg受試者體重/天至約3.5mg劑量/kg受試者體重/天的范圍內(nèi)。
75.如權(quán)利要求74所述的方法，其中所述治療劑量在約0.8mg/kg/天至約3.2mg/kg/天的甲磺酸伊布莫侖的范圍內(nèi)，或者其量為約0.8mg/kg/天、約0.9mg/kg/天、約1.0mg/kg/天、約1.1mg/kg/天、約1.2mg/kg/天、約1.3mg/kg/天、約1.4mg/kg/天、約1.5mg/kg/天、約1.6mg/kg/天、約1.7mg/kg/天、約1.8mg/kg/天、約1.9mg/kg/天、約2.0mg/kg/天、約2.1mg/kg/天、約2.2mg/kg/天、約2.3mg/kg/天、約2.4mg/kg/天、約2.5mg/kg/天、2.6mg/kg/天、約2.7mg/kg/天、約2.8mg/kg/天、約2.9mg/kg/天、約3.0mg/kg/天、約3.1mg/kg/天或約3.2mg/kg/天。
76.如權(quán)利要求61-75中任一項(xiàng)所述的方法，其中施用于受試者的甲磺酸伊布莫侖的總每日劑量在約8mg至約120mg、約10mg至約100mg、約20mg至約75mg、約30mg至約60mg和約40mg至約50mg的范圍內(nèi)。
77.一種藥盒，所述藥盒包含一個(gè)或多個(gè)藥物固體形式和/或一個(gè)或多個(gè)權(quán)利要求1-47所述的藥物組合物。
78.如權(quán)利要求77所述的藥盒，其中所述藥盒在所述藥物固體形式或藥物組合物中提供不同劑量。
79.如權(quán)利要求78所述的藥盒，其中所述藥盒包括片劑，所述片劑具有在約2mg至約6mg、約6mg至約8mg和/或約9mg至約11mg范圍內(nèi)的甲磺酸伊布莫侖劑量。
80.如權(quán)利要求79所述的藥盒，其中所述藥盒包含膠囊，所述膠囊包含一個(gè)或多個(gè)片劑，所述片劑具有在約4mg至約6mg、約6mg至約8mg和/或約9mg至約11mg范圍內(nèi)的甲磺酸伊布莫侖劑量。
81.如權(quán)利要求80所述的藥盒，其中至少一個(gè)膠囊包含1-6個(gè)甲磺酸伊布莫侖的劑量在約4mg至約6mg范圍內(nèi)的片劑；和/或至少一個(gè)膠囊具有3-12個(gè)甲磺酸伊布莫侖的劑量在約6mg至約8mg范圍內(nèi)的片劑；和/或至少一個(gè)膠囊具有3-10個(gè)甲磺酸伊布莫侖的劑量在約9mg至約11mg范圍內(nèi)的片劑。