本技術(shù)屬于材料表面改性和生物醫(yī)用材料領(lǐng)域，具體涉及一種超薄抗蛋白吸附的化學(xué)接枝涂層的醫(yī)療制品及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
1、基于仿細(xì)胞膜外層結(jié)構(gòu)，磷酰膽堿涂層被廣泛研究在醫(yī)療器械表面改性方向的應(yīng)用。大量研究表明，磷酰膽堿涂層可賦予材料良好的生物相容性、組織相容性被廣泛研究其于人造器官、組織工程、軟體組織、血液凈化等方向的應(yīng)用潛力（馬佳妮,宮銘,楊珊,等.2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰膽堿單體及其聚合物的合成與應(yīng)用[j].化學(xué)進(jìn)展,?2008）。
2、通過構(gòu)建磷酰膽堿聚合物層改性是生物醫(yī)用材料表面改性的常見思路。為實(shí)現(xiàn)良好的表面涂覆效果，增強(qiáng)磷酰膽堿聚合物與基底的結(jié)合力，磷酰膽堿共聚物一般通過磷酰膽堿單體、疏水單體和交聯(lián)單體等聚合而成。但無論是聚合物形式的一次涂覆還是多層涂覆都存在著涂層厚度偏大以及涂層不均勻等缺陷，這在處理不規(guī)則和/或粗糙表面的醫(yī)療裝置的情況下，尤其明顯。此外，在對具有微納結(jié)構(gòu)和多孔類基材例如細(xì)絲類器械或編織類材料進(jìn)行表面涂覆時，聚合物因其固有的粘度特性，會導(dǎo)致密網(wǎng)器械或纖維材料出現(xiàn)微孔堵塞或孔徑不均等問題。同時，針對本身帶有基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)（例如微納結(jié)構(gòu)）的基材來說，聚合物涂層常常會不可避免的將其基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)削弱或覆蓋掉，這對于想維持基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)的目的來說是非常不利的。
3、聚合物涂層中，顆粒物的浸出是另外一個嚴(yán)重的問題，尤其是在中長期性植介入式醫(yī)療器械中，在暴露于含水環(huán)境（例如患者體內(nèi)）之后，未交聯(lián)完全的原料以及涂層分層或刮擦造成的脫落，會造成體內(nèi)環(huán)境的微粒性物質(zhì)增多，引起嚴(yán)重的后果。
4、因此，仍然需要一種涂層，其能夠具有完整、均勻且牢固的基材表面覆蓋性，同時最大限度維持基材本身的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、為解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的以上不足，本發(fā)明旨在提供一種超薄的單層磷酰膽堿修飾的改性材料。本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)單分子層磷酰膽堿涂層不僅能夠?qū)崿F(xiàn)涂層均勻、穩(wěn)定存在于醫(yī)用生物材料表面，并且針對具有微納和多孔類基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)的基材/器械，其能夠?qū)崿F(xiàn)基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)的良好維持。涂層性能方面也達(dá)到了與現(xiàn)有聚合物涂層相媲美的生物相容性和血液相容性。此外這種單層磷酰膽堿的制備過程也更為簡單，便于對各種造型和特殊結(jié)構(gòu)器械的高效改性。
2、用于解決問題的方案
3、本發(fā)明涉及一種醫(yī)療制品。包括具有微孔結(jié)構(gòu)或微納米拓?fù)浠A(chǔ)結(jié)構(gòu)特征的基材表面；
4、以及共價鍵合至該基材至少一部分上的單分子層被覆材料，所述單分子層被覆材料具有磷酰膽堿結(jié)構(gòu)并構(gòu)成功能表層；所述磷酰膽堿結(jié)構(gòu)上含有反應(yīng)性位點(diǎn)，并通過反應(yīng)性位點(diǎn)鍵合于所述基材；
5、該單分子層被覆材料被配置為抵抗蛋白質(zhì)吸附和抗血栓作用，并且造成基材表面基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)的維持大于80%，用sem來測量。
6、當(dāng)所述基材表面為具有微孔結(jié)構(gòu)時，所述單分子層被覆材料造成單位面積內(nèi)微孔數(shù)量或面積的變化率不超過5%；當(dāng)所述基材表面為具有微納米拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)時，所述單分子層被覆材料相較于基材本身造成厚度變化率不超過1%。
7、其中，所述功能表層具有不超過10?nm的厚度；更優(yōu)選的，所述功能表層具有小于5nm甚至更低的厚度。
8、其中，在所述功能表層，磷原子相對于除氫原子外全部原子存在量的存在比率為0.01～2原子數(shù)%，由x射線光電子能譜法（xps）測定；更優(yōu)選的，在所述功能表層，磷原子相對于除氫原子外全部原子存在量的存在比率為0.01～1原子數(shù)%，由x射線光電子能譜法（xps）測定。
9、其中，所述功能表層可以降低至少20%以上的蛋白質(zhì)吸附；優(yōu)選的，所述功能表層可以降低至少30%以上的蛋白質(zhì)吸附；進(jìn)一步優(yōu)選的，所述功能表層可以降低至少40%以上的蛋白質(zhì)吸附。
10、本發(fā)明中，所述分子內(nèi)具有磷酰膽堿結(jié)構(gòu)的化合物具有如下式i所示通式：式中，r2表示c1～c10的亞烷基，r1結(jié)構(gòu)末端含有官能化的反應(yīng)性位點(diǎn)?，所述通式化合物的分子量為1000或更小。
11、其中，所述分子內(nèi)具有磷酰膽堿結(jié)構(gòu)的化合物由如下式ii或式iii所示通式的原料經(jīng)官能化而來：式中，r2表示c1～c10的亞烷基。
12、其中，本發(fā)明所述的醫(yī)療制品，還包括在基材和功能表層之間的過渡層，所述過渡層由表面活化處理、偶聯(lián)劑處理獲得；所述表面活化處理包括酸處理、堿處理、等離子體處理、化學(xué)試劑處理等；所述偶聯(lián)劑處理包括鄰苯二酚類物質(zhì)處理、硅烷偶聯(lián)劑處理、異氰酸酯處理等。
13、其中，所述基材是具有纖維、孔、細(xì)絲、微球狀或其組合的基材。
14、本發(fā)明還提供了一種所述醫(yī)療制品的制備方法，其特征在于，（1）提供具有微孔結(jié)構(gòu)或微納米拓?fù)浠A(chǔ)結(jié)構(gòu)特征表面的基材；（2）在基材表面涂布含有由以下化學(xué)式i表示的化合物的分散液；（3）和通過對涂布后的基材進(jìn)行化學(xué)接枝、溶劑揮發(fā)、熱固化、光固化、輻射固化的至少一種處理，在基材表面形成單分子層被覆材料。式中，r2表示c1～c10的亞烷基，r1結(jié)構(gòu)末端含有官能化的反應(yīng)性位點(diǎn)，所述通式化合物的分子量為1000或更小。
15、進(jìn)一步的，所述分散液中化合物的濃度為0.01?mg/ml~50?mg/ml。
16、進(jìn)一步的，所述分散液包含選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、水、乙二醇、二甘醇、聚乙二醇、甘油、丙二醇、季戊四醇、乙烯醇、聚乙烯醇、二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基亞砜(dmso)、乙酸乙酯、甲苯、三氯甲烷、二氯甲烷及其組合的溶劑。
17、進(jìn)一步的，所述涂布方式選自浸涂、噴涂、棒涂、刷涂、旋涂、電噴霧中的至少一種及其組合。
18、發(fā)明的效果
19、本發(fā)明的超薄單分子磷酰膽堿層可以保持基材本身的表面結(jié)構(gòu)，不會造成微孔結(jié)構(gòu)、微納米拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)或編織結(jié)構(gòu)的表面在sem觀察時發(fā)生明顯變化，或產(chǎn)生涂層的堆積情況，不會損害基材的基本性能。且其通過端點(diǎn)與基材共價連接的方式，無內(nèi)部交聯(lián)位點(diǎn)，相對于含分子內(nèi)交聯(lián)位點(diǎn)的共聚物具有更好的穩(wěn)定性。盡管涂層超薄，但其仍然能夠獲得類似聚合物材料的涂層功能，例如具有與聚合物涂層基本相當(dāng)?shù)目沟鞍尊じ侥芰涂寡芰?。因此可廣泛適合用于醫(yī)療設(shè)備和醫(yī)療器具。
1.一種醫(yī)療制品，其特征在于，該醫(yī)療制品包括：具有微孔結(jié)構(gòu)或微納米拓?fù)浠A(chǔ)結(jié)構(gòu)特征的基材表面；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)療制品，其特征在于，當(dāng)所述基材表面為具有微孔結(jié)構(gòu)時，所述單分子層被覆材料造成單位面積內(nèi)微孔數(shù)量或面積的變化率不超過5%；當(dāng)所述基材表面為具有微納米拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)時，所述單分子層被覆材料相較于基材本身造成厚度變化率不超過1%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的醫(yī)療制品，其特征在于，所述功能表層具有不超過10?nm的厚度；更優(yōu)選的，所述功能表層具有小于5?nm甚至更低的厚度。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的醫(yī)療制品，其特征在于，在所述功能表層，磷原子相對于除氫原子外全部原子存在量的存在比率為0.01～2原子數(shù)%，由x射線光電子能譜法（xps）測定；更優(yōu)選的，在所述功能表層，磷原子相對于除氫原子外全部原子存在量的存在比率為0.01～1原子數(shù)%，由x射線光電子能譜法（xps）測定。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)療制品，其特征在于，所述功能表層可以降低20%以上的蛋白質(zhì)吸附；優(yōu)選的，所述功能表層可以降低30%以上的蛋白質(zhì)吸附；進(jìn)一步優(yōu)選的，所述功能表層可以降低40%以上的蛋白質(zhì)吸附。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)療制品，其特征在于，所述分子內(nèi)具有磷酰膽堿結(jié)構(gòu)的化合物具有如下式i所示通式：式中，r2表示c1～c10的亞烷基，r1結(jié)構(gòu)末端含有官能化的反應(yīng)性位點(diǎn)，所述通式化合物的分子量為1000或更小。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的醫(yī)療制品，其特征在于，所述分子內(nèi)具有磷酰膽堿結(jié)構(gòu)的化合物由如下式ii或式iii所示通式的原料經(jīng)官能化而來:式中，r2表示c1～c10的亞烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)療制品，其特征在于，還包括在基材和功能表層之間的過渡層，所述過渡層由表面活化處理、偶聯(lián)劑處理獲得；所述表面活化處理包括酸處理、堿處理、等離子體處理、化學(xué)試劑處理等；所述偶聯(lián)劑處理包括鄰苯二酚類物質(zhì)處理、硅烷偶聯(lián)劑處理、異氰酸酯處理等。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一所述的醫(yī)療制品，其特征在于，所述基材是具有纖維、孔、細(xì)絲、微球狀或其組合的基材。
10.一種如權(quán)利要求1-9任一所述的醫(yī)療制品的制備方法，其特征在于，（1）提供具有微孔結(jié)構(gòu)或微納米拓?fù)浠A(chǔ)結(jié)構(gòu)特征表面的基材；（2）在基材表面涂布含有由以下化學(xué)式i表示的化合物的分散液；（3）和通過對涂布后的基材進(jìn)行化學(xué)接枝、溶劑揮發(fā)、熱固化、光固化、輻射固化的至少一種處理，在基材表面形成單分子層被覆材料。式中，r2表示c1～c10的亞烷基，r1結(jié)構(gòu)末端含有官能化的反應(yīng)性位點(diǎn)，所述通式化合物的分子量為1000或更小。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的醫(yī)療制品的制備方法，其特征在于，在所述步驟（2）之前對基材進(jìn)行過渡層處理。
12.根據(jù)權(quán)利要求10或11任一所述的醫(yī)療制品的制備方法，其特征在于，所述分散液中化合物的濃度為0.01?mg/ml~50?mg/ml。
13.根據(jù)權(quán)利要求10或11任一所述的醫(yī)療制品的制備方法，其特征在于，所述分散液包含選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、水、乙二醇、二甘醇、聚乙二醇、甘油、丙二醇、季戊四醇、乙烯醇、聚乙烯醇、二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基亞砜(dmso)、乙酸乙酯、甲苯、三氯甲烷、二氯甲烷及其組合的溶劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求10或11任一所述的醫(yī)療制品的制備方法，其特征在于，其中涂布方式選自浸涂、噴涂、棒涂、刷涂、旋涂、電噴霧中的至少一種及其組合。