本發(fā)明涉及在對(duì)象中預(yù)防或治療痙攣。
背景技術(shù)：
1、痙攣是這樣的運(yùn)動(dòng)障礙，其特征在于肌張力的速度依賴性提高，伴有由肌牽張反射的過(guò)度興奮引起的超常的肌腱抽搐(j.w.lance,“symposium?synopsis,”inspasticity:disordered?motor?control,r.g.feldman,r.r.young,and?w.p.koella,eds.,pp.485-494,1980)。它可由于導(dǎo)致負(fù)責(zé)控制運(yùn)動(dòng)啟動(dòng)和調(diào)節(jié)的腦區(qū)域和神經(jīng)束(nerve?track)的破壞或功能障礙的創(chuàng)傷性損害、慢性神經(jīng)退行性病癥或遺傳缺陷而引起。這些包括，例如，腦性癱瘓、卒中、創(chuàng)傷性腦損傷、肌萎縮側(cè)索硬化、原發(fā)性側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化(multiple?sclerosis，ms)和遺傳性痙攣性截癱(hereditary?spastic?paraplegia，hsp)(mathewson?et?al,phys?med?rehabil?clin?n?am?2015,26(1):57-67；khundadze?etal,autophagy?2021,17(11):3690-3706；chang?et?al,crit?rev?phys?rehabil?med2013,25(1-2):11-22)。
2、痙攣對(duì)于患者而言是高度使之無(wú)力的病癥，因?yàn)槠溆绊懰麄冞M(jìn)行基本日?；顒?dòng)的能力，例如衛(wèi)生、穿衣、行走和睡眠。在沒(méi)有治療的情況下，長(zhǎng)期的痙攣會(huì)導(dǎo)致疼痛、永久性關(guān)節(jié)畸形、尿路感染、慢性便秘、周圍神經(jīng)病變和壓迫性潰瘍。
3、因此，治療該病癥對(duì)于提高生活品質(zhì)和避免嚴(yán)重的醫(yī)學(xué)并發(fā)癥是必要的。
4、目前可用的治療選擇是有限的，并且旨在僅減輕癥狀以允許個(gè)體在盡可能少的不適和限制下生活而沒(méi)有大量的副作用。
5、可用的治療包括全身性藥物和介入操作。
6、全身性藥物包括中樞作用劑(centrally?acting?agent)，例如巴氯芬(baclofen)；抗驚厥劑，例如苯二氮類和加巴噴丁(gabapentin)；以及外周作用劑(peripherally?acting?agent)例如丹曲林(dantrolene)。介入操作包括局灶注射肉毒桿菌毒素、苯酚或乙醇，以及插入鞘內(nèi)巴氯芬泵。
7、遺憾的是，所有可用治療的特征都在于會(huì)超過(guò)其可提供的潛在益處的不良作用和風(fēng)險(xiǎn)。全身性藥物可能對(duì)患有全面性痙攣的患者更好，但會(huì)引起許多不期望的作用，例如全身性肌肉松弛、鎮(zhèn)靜、疲勞，并且在一些情況下，產(chǎn)生耐受性和依賴性。
8、如果患者依從并且操作正確進(jìn)行，則介入治療通常涉及較少的全身性副作用。然而，其需要由經(jīng)適當(dāng)培訓(xùn)的專業(yè)人員進(jìn)行，因?yàn)槠湓诓僮餍藻e(cuò)誤的情況下可導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，例如由于藥物散布到身體的其他區(qū)域而引起的操作性錯(cuò)誤。
9、因此，強(qiáng)烈感到需要開(kāi)發(fā)新的有效的、持久的和安全的治療方法來(lái)預(yù)防或治療痙攣。此外，感到需要找到不僅解決該病癥的癥狀而且解決根本病理機(jī)制的新的治療。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、正如將在實(shí)驗(yàn)部分中描述的，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)鼻內(nèi)施用ngf時(shí)，其以特別高的濃度遞送至患有痙攣的患者中受損的腦區(qū)域。
2、本發(fā)明人還出乎意料地發(fā)現(xiàn)，鼻內(nèi)施用ngf在恢復(fù)這些區(qū)域的活動(dòng)方面是有效的，從而減少痙攣并因此改善患者的運(yùn)動(dòng)能力。
3、此外，鼻內(nèi)施用的ngf對(duì)痙攣的效力與誘發(fā)痙攣的根本原因的性質(zhì)無(wú)關(guān)。事實(shí)上，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，ngf恢復(fù)了經(jīng)機(jī)械誘導(dǎo)的腦損傷的動(dòng)物模型(tbi模型)以及相關(guān)神經(jīng)元細(xì)胞的生理病理性損傷的動(dòng)物模型(化學(xué)遺傳模型)二者中的運(yùn)動(dòng)活動(dòng)。
4、因此基于所獲得的數(shù)據(jù)，與迄今為止可用的可用治療選擇相反，ngf能夠減少受痙攣影響的患者的癥狀，并且至少部分地逆轉(zhuǎn)與其相關(guān)的運(yùn)動(dòng)受損。
5、因此，本發(fā)明的目的是ngf或其突變蛋白，所述ngf或其突變蛋白用于在對(duì)象中預(yù)防或治療痙攣。
1.神經(jīng)生長(zhǎng)因子(ngf)或其突變蛋白，所述突變蛋白具有seq?id?no:3、seq?id?no:4、seq?id?no:5或seq?id?no:6的氨基酸序列，所述神經(jīng)生長(zhǎng)因子(ngf)或其突變蛋白用于在對(duì)象中預(yù)防或治療痙攣，其中所述ngf或突變蛋白鼻內(nèi)施用于所述對(duì)象。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述應(yīng)用的ngf或突變蛋白，其中所述痙攣是由選自以下的病癥引起的：腦性癱瘓、卒中、創(chuàng)傷性腦損傷、肌萎縮側(cè)索硬化、原發(fā)性側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化(ms)和遺傳性痙攣性截癱(hsp)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述應(yīng)用的ngf或突變蛋白，其中所述ngf是人ngf，更優(yōu)選地，所述ngf是重組人ngf。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述應(yīng)用的ngf或突變蛋白，其中所述人ngf具有seq?id?no:1的氨基酸序列。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4所述應(yīng)用的ngf或突變蛋白，其中所述ngf或突變蛋白每天一至三次施用，持續(xù)7至300天、優(yōu)選60至240天、更優(yōu)選100至200天的治療期。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5所述應(yīng)用的ngf或突變蛋白，其中ngf或突變蛋白每次施用的量為5μg至1mg，更優(yōu)選10μg至400μg，甚至更優(yōu)選15μg至200μg。
7.用于鼻內(nèi)施用的藥物組合物，所述藥物組合物包含ngf或其突變蛋白以及至少一種可藥用賦形劑，所述突變蛋白具有seq?id?no:3、seq?id?no:4、seq?id?no:5或seq?id?no:6的氨基酸序列，所述藥物組合物用于在對(duì)象中預(yù)防或治療痙攣，其中所述ngf或突變蛋白鼻內(nèi)施用于所述對(duì)象。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述應(yīng)用的藥物組合物，其中所述痙攣是由選自以下的病癥引起的：腦性癱瘓、卒中、創(chuàng)傷性腦損傷、肌萎縮側(cè)索硬化、原發(fā)性側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化(ms)和遺傳性痙攣性截癱(hsp)。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述應(yīng)用的藥物組合物，其中所述ngf或其突變蛋白以5μg/ml至1mg/ml、更優(yōu)選10μg/ml至400μg/ml、甚至更優(yōu)選15μg/ml至200μg/ml的濃度存在于所述組合物中。
10.根據(jù)權(quán)利要求7至9所述應(yīng)用的藥物組合物，所述藥物組合物包含ngf或其突變蛋白、氯化鈉、磷酸鹽緩沖劑和水，優(yōu)選由ngf或其突變蛋白、氯化鈉、磷酸鹽緩沖劑和水組成。
11.根據(jù)權(quán)利要求7至10所述應(yīng)用的藥物組合物，其中所述ngf是人ngf，更優(yōu)選地，所述ngf是重組人ngf。
12.根據(jù)權(quán)利要求7所述應(yīng)用的藥物組合物，其中所述人ngf具有seq?id?no:1或seq?idno:2的氨基酸序列。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至6所述應(yīng)用的ngf或突變蛋白，其中對(duì)象中的所述痙攣是由卒中或創(chuàng)傷性腦損傷引起的，并且所述ngf或突變蛋白從所述卒中或創(chuàng)傷性腦損傷發(fā)生之后6至10個(gè)月、更優(yōu)選8至10個(gè)月、更優(yōu)選9至10個(gè)月、甚至更優(yōu)選9個(gè)月開(kāi)始施用于所述對(duì)象。