本發(fā)明屬于化學(xué)藥物分析與藥物合成，具體涉及一種艾地骨化醇制備過(guò)程中的雜質(zhì)及其制備方法。
背景技術(shù)：
0、技術(shù)背景
1、艾地骨化醇((1r,2r,3r,5z,7e)-2-(3-羥基丙氧基)-9,10-開(kāi)環(huán)膽甾-5,7,10(19)-三烯-1,3,25-三醇)是作為骨質(zhì)疏松癥治療劑edirol的活性藥物成分(api)，結(jié)構(gòu)如下所示。是由日本中外制藥與正大制藥聯(lián)合研發(fā)的維生素d類(lèi)藥物，用于治療骨質(zhì)疏松，于2011年首次在日本上市，商品名為edirol。艾地骨化醇是繼阿法骨化醇后又一新的用于治療骨質(zhì)疏松癥的活性維生素d3衍生物。一項(xiàng)由1054例骨質(zhì)疏松癥患者參加的歷時(shí)3年的ⅲ期臨床數(shù)據(jù)顯示，艾地骨化醇療效優(yōu)于阿法骨化醇，且安全性與阿法骨化醇相似，具有較好的應(yīng)用前景。
2、
3、目前艾地骨化醇重要的合成工藝之一是通過(guò)關(guān)鍵中間體的a環(huán)部分和cd環(huán)部分進(jìn)行偶聯(lián)，特別是立體專(zhuān)一性構(gòu)建關(guān)鍵中間體的a環(huán)尤為重要。
4、
5、在合成和儲(chǔ)存關(guān)鍵中間體的a環(huán)的過(guò)程中，會(huì)有各種雜質(zhì)產(chǎn)生，發(fā)現(xiàn)上述過(guò)程中可能產(chǎn)生的各種雜質(zhì)，并在合成和儲(chǔ)存過(guò)程中予以比照和監(jiān)控，對(duì)改進(jìn)和提升艾地骨化醇合成工藝，完善質(zhì)量控制具有重大意義。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了合成艾地骨化醇工藝中，在構(gòu)建關(guān)鍵中間體的a環(huán)時(shí)新的雜質(zhì)，所述雜質(zhì)具有式(i)所述的結(jié)構(gòu)：
2、
3、一方面，本發(fā)明提供如式(i)和(iii)所述的化合物。
4、另一方面，本發(fā)明提供式(i)和(iii)所述的化合物的制備方法，所述方法的流程如下所示：
5、
6、其包括如下步驟：
7、(1)化合物(vi)經(jīng)還原、碘化后得到化合物(v)；
8、(2)化合物(v)經(jīng)取代反應(yīng)得到化合物(iv)；
9、(3)化合物(iv)與二苯基磷取代反應(yīng)得到化合物(iii)；
10、(4)化合物(iii)選擇性脫保護(hù)得到化合物(ii)；
11、(5)化合物(ii)與tbs保護(hù)基試劑反應(yīng)得到化合物(i)。
12、優(yōu)選的，所述步驟(1)的還原反應(yīng)為red-al反應(yīng)。
13、優(yōu)選的，所述步驟(2)的取代反應(yīng)試劑為ncs。
14、優(yōu)選的，所述步驟(3)中，取代反應(yīng)在正丁基鋰存在下，經(jīng)雙氧水氧化完成。
15、優(yōu)選的，所述步驟(4)中，選擇性脫保護(hù)的試劑是tbaf和hoac。
16、優(yōu)選的，所述步驟(5)中，tbs保護(hù)基試劑是tbsotf。
17、本發(fā)明的有益效果是：
18、本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)了式(i)化合物，該化合物是艾地骨化醇合成工藝中，尤其是在構(gòu)建關(guān)鍵中間體的a環(huán)的過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生的雜質(zhì)，通過(guò)對(duì)該雜質(zhì)的比照和監(jiān)控，對(duì)改進(jìn)和提升艾地骨化醇合成工藝，完善質(zhì)量控制具有重大意義。
1.一種化合物，其具有式(i)和(iii)所述的結(jié)構(gòu)：
2.如權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法，所述方法的流程如下所示：
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述步驟(1)的還原反應(yīng)為red-al反應(yīng)。
4.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述步驟(2)的取代反應(yīng)試劑為ncs。
5.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述步驟(3)的取代反應(yīng)在正丁基鋰存在下，經(jīng)雙氧水氧化完成。
6.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述步驟(4)的選擇性脫保護(hù)的試劑是tbaf和hoac。
7.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述步驟(5)的tbs保護(hù)基試劑是tbsotf。