本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種彈性蛋白酶抑制劑化合物及其應(yīng)用、該化合物的晶型及其制備方法與應(yīng)用、該化合物的無(wú)定形及其制備方法與應(yīng)用。
背景技術(shù)：
1、人中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶(human?neutrophil?elastase，hne)，又稱人白細(xì)胞彈性蛋白酶(human?leukocyte?elastase，hle)，是一個(gè)32kda大小的絲氨酸蛋白酶，屬于中性粒細(xì)胞絲氨酸蛋白酶(neutrophilserine?proteases，nsps)家族中的一員。目前，hne被認(rèn)為是一種多功能酶，具有多種蛋白水解活性，可以參與病原體的殺滅，炎癥的調(diào)節(jié)和維持組織的動(dòng)態(tài)平衡，因此是機(jī)體受到威脅的重要保護(hù)屏障。然而過(guò)量的nhe對(duì)人體的破壞性非常大，過(guò)量釋放的hne會(huì)通過(guò)水解其特異性底物而直接導(dǎo)致組織損傷，參與多種器官的炎癥反應(yīng)，可引起機(jī)體急性感染、急性溶血和失血、組織損傷或壞死、急性中毒和惡性腫瘤等；以至于肝臟會(huì)專門(mén)合成分泌一種天然抑制劑(α-1抗胰蛋白酶)來(lái)保持人體中彈性蛋白酶活性的平衡。
2、彈性蛋白是細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的主要構(gòu)成成分之一，其他構(gòu)成成分包括纖粘蛋白、層粘蛋白、蛋白多糖、iii型和iv型膠原蛋白。彈性蛋白酶的作用包括通過(guò)降解細(xì)菌結(jié)構(gòu)蛋白來(lái)對(duì)抗細(xì)菌入侵?？傊藦椥缘鞍酌缚梢越到馄茡p的組織或者入侵的細(xì)菌，對(duì)于維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)起到不可或缺的作用。
3、彈性蛋白酶含量失衡是產(chǎn)生嚴(yán)重疾病的基本特征，特別是與心肺系統(tǒng)相關(guān)的疾病，如慢性阻塞性肺疾病(cpod)，支氣管擴(kuò)張(be)，囊性纖維化(cf)，急性肺損傷(ali)，急性呼吸窘迫綜合征(ards)，肺動(dòng)脈高血壓(pah)和特發(fā)性肺纖維化(ipf)。當(dāng)炎癥發(fā)生時(shí)，與正常生理?xiàng)l件下不同，激活的中性粒細(xì)胞釋放出過(guò)量的hne，上調(diào)細(xì)胞黏附因子，促進(jìn)中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，釋放促炎癥分子，誘導(dǎo)細(xì)胞因子表達(dá)，而這些物質(zhì)又能激活中性粒細(xì)胞釋放更多的hne。其中，慢阻肺是一種發(fā)病率很高的疾病，目前在中國(guó)有大約1億的慢阻肺患者，而且因?yàn)槿丝诶淆g化和空氣污染等因素，這個(gè)數(shù)字還在不斷增加。該病目前沒(méi)有有效治療手段，目前采用的支氣管擴(kuò)張劑(laba/lama)只能緩解癥狀卻不能阻止病程進(jìn)展。這些病人仍然會(huì)不斷地發(fā)生肺部感染，而且每次炎癥之后，肺功能損傷的程度都會(huì)加重。
4、目前，國(guó)外用彈性抑制劑來(lái)治療這一類炎癥疾病的研究非常廣泛，并已成功開(kāi)發(fā)出第一個(gè)以抑制彈性蛋白酶為治療途徑的上市藥物西維來(lái)司鈉(sivelestat?sodiumhydrate)。此外，已有幾種抑制劑進(jìn)入過(guò)臨床實(shí)驗(yàn)，或者正在臨床實(shí)驗(yàn)中，以測(cè)試對(duì)慢阻肺、囊性纖維化或者α-1抗胰蛋白酶缺乏癥等疾病的治療效果。
5、然而，現(xiàn)有化合物在體內(nèi)暴露時(shí)間太短，消除快，可能會(huì)限制藥效。因此，需要開(kāi)發(fā)一類具有體內(nèi)暴露時(shí)間更長(zhǎng)，暴露量更高的彈性蛋白酶抑制劑。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、發(fā)明要解決的問(wèn)題
2、基于多晶型化合物的存在形態(tài)和數(shù)量是無(wú)法預(yù)期的。本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種式(i)所示彈性蛋白酶抑制劑化合物，其晶型a與無(wú)定形的制備方法和應(yīng)用，該彈性蛋白酶抑制劑化合物及其晶型a與無(wú)定形的物理性質(zhì)穩(wěn)定、成藥性好，制備方法簡(jiǎn)單且易重復(fù)。
3、
4、用于解決問(wèn)題的方案
5、本發(fā)明提供一種具備式(i)結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、異構(gòu)體、溶劑化物、前藥或同位素標(biāo)記物；
6、
7、本發(fā)明提供一種式(i)所示化合物的晶型a，
8、
9、以衍射角2θ角度表示的x-射線粉末衍射圖，在8.48、9.18、13.09、17.08和18.47處有特征峰；優(yōu)選在8.48、9.18、10.32、11.46、13.09、16.14、16.73、17.08、18.47、21.09和21.62處有特征峰；更優(yōu)選在8.48、9.18、10.32、11.46、11.70、13.09、13.52、15.76、16.14、16.73、17.08、18.47、21.09、21.62、22.87和25.99處有特征峰；最優(yōu)選以衍射角2θ角度表示的x-射線粉末衍射圖譜如圖2所示。本發(fā)明提供一種式(i)所示化合物的無(wú)定形，
10、
11、以衍射角2θ角度表示的x-射線粉末衍射圖譜如圖4所示。
12、發(fā)明的效果
13、1、本發(fā)明提供的式(i)所示彈性蛋白酶抑制劑化合物制備方法簡(jiǎn)單、重復(fù)性好，并且具有藥物誘導(dǎo)能力強(qiáng)、體內(nèi)暴露量高、藥代動(dòng)力學(xué)中消除半衰期更長(zhǎng)以及安全性高的優(yōu)勢(shì)。
14、2、本發(fā)明提供的式(i)所示彈性蛋白酶抑制劑化合物的晶型a與無(wú)定形，其在理化性質(zhì)，制劑加工性能及生物利用度等方面具有優(yōu)勢(shì)，例如在熔點(diǎn)，溶解度，引濕性，提純作用，穩(wěn)定性，黏附性，可壓性，流動(dòng)性，體內(nèi)外溶出，生物有效性等方面中的至少一方面存在優(yōu)勢(shì)。本發(fā)明所述的式(i)所示彈性蛋白酶抑制劑化合物的晶型或無(wú)定形自身物理、化學(xué)穩(wěn)定性好，以相同起始物制備得到晶型或無(wú)定形的收率高，且溶解度、引濕性、穩(wěn)定性、機(jī)械穩(wěn)定性、流動(dòng)性、可壓性和黏附性等方面具有明顯優(yōu)勢(shì)，為由彈性蛋白酶介導(dǎo)的疾病的藥物的開(kāi)發(fā)提供了新的更好的選擇，具有非常重要的意義。
1.一種具備式(i)結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、異構(gòu)體、溶劑化物、前藥或同位素標(biāo)記物；
2.式(i)所示化合物的晶型a，
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的晶型a，其特征在于，所述2θ角誤差范圍為±0.20。
4.式(i)所示化合物的無(wú)定形，
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的式(i)所示化合物的無(wú)定形，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的x-射線粉末衍射圖譜如圖4所示。
6.權(quán)利要求2所述的式(i)所示化合物的晶型a的制備方法，其特征在于，包括以式(i)所示化合物的無(wú)定形為原料，采用選自氣固擴(kuò)散、氣液擴(kuò)散、緩慢揮發(fā)、室溫/50℃懸浮攪拌、溫度循環(huán)攪拌、緩慢降溫和高聚物誘導(dǎo)的方法制備晶型a的步驟。
7.權(quán)利要求2所述的式(i)所示化合物的晶型a的制備方法，其特征在于，包括步驟：將式(i)所示化合物與溶劑1的水溶液混合，攪拌，過(guò)濾；
8.權(quán)利要求4或5所述的式(i)所示化合物的無(wú)定形的制備方法，其特征在于，包括步驟：向式(i)所示化合物的溶液2中加入溶劑3，降溫至0-10℃，攪拌，過(guò)濾；
9.一種由權(quán)利要求1所述的具備式(i)結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、異構(gòu)體、溶劑化物、前藥或同位素標(biāo)記物或權(quán)利要求2所述的式(i)所示化合物的晶型a或權(quán)利要求4-5中任意一項(xiàng)中所述的式(i)所示化合物的無(wú)定形制備得到的藥物組合物。
10.一種藥物組合物，含有權(quán)利要求1所述的具備式(i)結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、異構(gòu)體、溶劑化物、前藥或同位素標(biāo)記物或權(quán)利要求2所述的式(i)所示化合物的晶型a或權(quán)利要求4-5中任意一項(xiàng)中所述的式(i)所示化合物的無(wú)定形和任選自藥學(xué)上可接受的賦形劑。
11.一種藥物組合物的制備方法，包括將權(quán)利要求1所述的具備式(i)結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、異構(gòu)體、溶劑化物、前藥或同位素標(biāo)記物或權(quán)利要求2所述的式(i)所示化合物的晶型a或權(quán)利要求4-5中任意一項(xiàng)中所述的式(i)所示化合物的無(wú)定形與藥學(xué)上可接受的賦形劑混合的步驟。
12.權(quán)利要求1所述的具備式(i)結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、異構(gòu)體、溶劑化物、前藥或同位素標(biāo)記物或權(quán)利要求2所述的式(i)所示化合物的晶型a或權(quán)利要求4-5中任意一項(xiàng)中所述的式(i)所示化合物的無(wú)定形，或權(quán)利要求9或10所述的組合物，或由權(quán)利要求11所述方法制備得到的組合物在制備用于治療和/或預(yù)防由彈性蛋白酶介導(dǎo)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的應(yīng)用，所述由彈性蛋白酶介導(dǎo)的疾病為慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴(kuò)張、囊性纖維化、急性肺損傷、慢性支氣管炎、急性呼吸窘迫綜合征、肺動(dòng)脈高血壓、特發(fā)性肺纖維化和α-1抗胰蛋白酶缺乏癥，優(yōu)選為慢性阻塞性肺病。