本發(fā)明涉及有機合成領(lǐng)域，具體涉及4-[(1,3-二氫-1-羥基-2,1-苯并氧雜硼雜環(huán)戊烷-5-基)氧基]苯甲腈的制備方法。
背景技術(shù)：
1、克立硼羅(英文名：crisaborole)，化學(xué)名為4-[(1,3-二氫-1-羥基-2,1-苯并氧雜硼雜環(huán)戊烷-5-基)氧基]苯甲腈，如結(jié)構(gòu)式1所示：是anacor制藥公司研制開發(fā)的一種磷酸二酯酶4抑制劑，用于治療過敏性皮炎/異位性皮炎的局部治療，該藥物目前已在美國上市(商品名：eucrisa)。
2、
3、在克立硼羅的制備過程中，雜環(huán)的取代和構(gòu)建含硼雜環(huán)是合成路線的關(guān)鍵。目前，克立硼羅的合成路線主要有如下方法：
4、路線1：(參考文獻：us20070286822)
5、
6、該路線是以2-溴-5-(4-氰苯氧基)苯甲酸作為重要反應(yīng)物，進過還原后通過正丁基鋰參與實現(xiàn)構(gòu)建含硼雜環(huán)。該方法的缺點是用了正丁基鋰這個反應(yīng)條件苛刻的試劑，使得工藝要求提高，成本較大，不適合工業(yè)放大。
7、路線2：(參考文獻：wo200911167)
8、
9、該路線是以2-溴-5羥基苯甲醛作為原料，發(fā)生取代反應(yīng)后在金屬鈀和手性二茂鐵基二膦參與作用下實現(xiàn)碳硼鍵的構(gòu)建。該方法的缺點是反應(yīng)步驟多，最終產(chǎn)率低(44.8％)，此外，由于用了金屬鈀和手性二茂鐵基二膦這兩個非常昂貴的試劑，成本大大提升，難以適合工業(yè)化生產(chǎn)。
10、雖然現(xiàn)有技術(shù)已經(jīng)報道了以上方法制備克立硼羅，但是它們都具有一種或多種缺點，如使用價格昂貴試劑，增加保護和脫保護步驟等。因此開發(fā)簡單經(jīng)濟并且適用于工業(yè)化大生產(chǎn)的合成路線是十分必要的。
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是為了克服現(xiàn)有制備4-[(1,3-二氫-1-羥基-2,1-苯并氧雜硼雜環(huán)戊烷-5-基)氧基]苯甲腈方法中，需要使用價格昂貴的試劑，成本很高，不適用于工業(yè)化的缺陷，而提供了一種與現(xiàn)有技術(shù)相比更加簡單經(jīng)濟的制備方法。本發(fā)明的制備方法避免了使用貴重金屬和昂貴配體參與，成本低，并且操作簡單、產(chǎn)物收率較高、純度較高，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
2、本發(fā)明涉及如式i所示的克立硼羅的制備方法，其包含下列步驟：有機溶劑中，在在堿性條件下，將化合物ii和化合物iii進行如下所示的取代反應(yīng)，即可；
3、
4、其中，r為氫、甲磺酰基或?qū)妆交酋；?，x為f、cl、br。
5、其中，所述的有機溶劑可為本領(lǐng)域此類取代反應(yīng)常用的非質(zhì)子溶劑，本發(fā)明特別優(yōu)選n-甲基吡咯烷酮、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺和二甲亞砜中的一種或多種，更佳的為n-甲基吡咯烷酮。有機溶劑的用量可為常規(guī)的化學(xué)反應(yīng)用量，其與化合物ii的體積質(zhì)量比為較佳的5～20ml/g。
6、本發(fā)明中，所述的堿可為無機堿和/或有機堿，所述的無機堿較佳的為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、醋酸鈉或醋酸鉀中一種或多種，所述的有機堿較佳的為嗎啉、三乙胺、對二甲氨基吡啶和n,n-二異丙基乙胺中的一種或多種，所述的堿更佳的為三乙胺。所述的堿與化合物ii的摩爾比較佳的為(1:1)～(3:1)。
7、本發(fā)明中，所述的化合物ii和化合物iii的摩爾比為(1:1)～(1:1.5)。
8、本發(fā)明中，所述的取代反應(yīng)的溫度較佳的為50～140℃，更佳的為80～120℃。
9、本發(fā)明中，所述的取代反應(yīng)的進程可通過本領(lǐng)域常規(guī)手段(如tlc或hplc)進行監(jiān)測，所述的取代反應(yīng)時間較佳的為2～20小時。
10、在不違背本領(lǐng)域常識的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實例。
11、上述取代反應(yīng)結(jié)束后，可按照簡單的后處理，如淬滅、萃取、洗滌、干燥、濃縮、重結(jié)晶即可制得純的化合物i。
12、本發(fā)明所用原料化合物ii可由實驗室自行制備得到或直接購買，除特別說明外，本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。
13、本發(fā)明的積極效果在于：本發(fā)明的制備方法避免了使用貴重金屬作為催化劑，成本低，并且操作簡單、節(jié)省成本，產(chǎn)物收率較高且純度較高，適用于工業(yè)放大生產(chǎn)。
1.4-[(1,3-二氫-1-羥基-2,1-苯并氧雜硼雜環(huán)戊烷-5-基)氧基]苯甲腈的制備方法，其特征在于包含下列步驟：有機溶劑中，在堿性條件下，將化合物ii和化合物iii進行如下所示的親核取代反應(yīng)，
2.如權(quán)利要求書1所述的制備方法，其特征在于：所述的有機溶劑為n-甲基吡咯烷酮、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺或二甲基亞砜中的一種或多種。
3.如權(quán)利要求書1所述的制備方法，其特征在于：所述的堿為無機堿和/或有機堿，所述的無機堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、醋酸鈉或醋酸鉀中一種或多種，所述的有機堿為嗎啉、三乙胺、對二甲氨基吡啶或n,n-二異丙基乙胺中的一種或多種。
4.如權(quán)利要求書1所述的制備方法，其特征在于：所述的堿和化合物ii的摩爾比為(1:1)～(3:1)。
5.如權(quán)利要求書1所述的制備方法，其特征在于：所述的取代反應(yīng)的溫度為50-140℃。
6.如權(quán)利要求書1所述的制備方法，其特征在于：所述的化合物ii和化合物iii的摩爾比為(1:1)～(1:1.5)。