本發(fā)明涉及醫(yī)藥，尤其是涉及一種胡椒堿類化合物及其制備方法和應用。
背景技術：
1、癌是指起源于上皮組織的惡性腫瘤，作為惡性腫瘤中最常見的類型，其生物學特征主要表現(xiàn)為細胞分化和增殖異常、生長失控以及浸潤和轉移能力。癌癥的發(fā)展是多因子、多步驟的復雜病理過程，通?？煞譃橹掳?、促癌、演進三個階段。流行病學研究證實，吸煙、病原體感染、職業(yè)暴露、環(huán)境污染、不合理膳食、遺傳易感性等因素均與癌癥發(fā)病密切相關。目前，癌癥已成為臨床上患者的主要死亡原因。
2、作為典型的多因素致病性疾病，惡性腫瘤的全球發(fā)病率近年來呈現(xiàn)持續(xù)上升趨勢。目前癌癥的治療包括手術干預、放療和化療藥物，然而這些藥物通常會殺死健康細胞并導致患者出現(xiàn)大量不良反應。近年來雖然醫(yī)療技術水平不斷提高，但是癌癥的高致死率問題仍未得到根本解決，因此，為了改善治療效果，需要研究具有新的結構特征與作用機理的新型抗腫瘤化合物。
技術實現(xiàn)思路
1、本發(fā)明的目的是提供一種胡椒堿類化合物及其制備方法和應用，該胡椒堿類化合物是在天然產(chǎn)物胡椒堿的基礎上進行結構修飾與優(yōu)化獲得的，具有新的結構特征與作用機理，相較于傳統(tǒng)抗腫瘤類藥物，胡椒堿類化合物不存在嚴重的耐藥性和毒副作用，能夠更好的用于臨床上癌癥的治療。
2、為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種胡椒堿類化合物，胡椒堿類化合物的結構通式為：
3、
4、其中，r1、r2、r3均獨立設置，且為h、鹵素、2-甲基、4-氯、3,4-二甲氧基中的一種。
5、本發(fā)明提供了一種胡椒堿類化合物的制備方法，包括以下步驟：
6、s1、將取代苯甲醛溶于甲醇中，再加入鹽酸羥胺和koh進行回流反應，tlc監(jiān)測反應完全后，使用乙酸乙酯萃取，萃取得到的有機相a經(jīng)飽和nacl溶液洗滌、無水na2so4干燥、減壓濃縮，得到中間體1a；
7、s2、將中間體1a溶于無水二氯甲烷中，在冰浴條件下加入溴丙炔和naclo溶液，室溫下反應，tlc監(jiān)測反應完全后，使用乙酸乙酯萃取，萃取得到的有機相b經(jīng)飽和nacl溶液洗滌、無水na2so4干燥、減壓濃縮、重結晶，得到中間體1b；
8、s3、將胡椒堿置于反應瓶中，加入20％koh乙醇溶液進行回流反應，tlc監(jiān)測反應完全后，冷卻、抽濾，將濾餅用蒸餾水加熱溶解并抽濾得到濾液a，向濾液a中加入hcl攪拌至ph≤3，析出固體后抽濾得到濾液b，濾液b使用無水乙醇重結晶純化得到胡椒堿中間體1d；
9、s4、將胡椒堿中間體1d溶于dmf中，再依次加入中間體1b和k2co3，室溫下反應得到反應液，tlc監(jiān)測反應完全后，將反應液倒入水中，使用乙酸乙酯萃取，萃取得到的有機相c經(jīng)飽和nacl溶液洗滌、無水na2so4干燥、減壓濃縮，得粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠柱色譜純化，得到胡椒堿類化合物。
10、優(yōu)選的，s1中，取代苯甲醛、鹽酸羥胺和koh的摩爾比為1:(2-3):(1-2)。
11、優(yōu)選的，s2中，中間體1a、溴丙炔和naclo溶液的摩爾比為1:(1-2):(2-3)。
12、優(yōu)選的，s4中，胡椒堿中間體1d、中間體1b和k2co3的摩爾比為1:(0.4-0.6):(2-3)。
13、本發(fā)明提供了一種上述胡椒堿類化合物與藥學上可接受的藥用載體或輔料結合形成的藥物組合物。
14、優(yōu)選的，藥學上可接受的藥用載體或輔料包括蔗糖、羥丙甲纖維素、糊精、阿拉伯膠、單硬脂酸甘油酯、乙醇、生理鹽水中的一種或多種。
15、本發(fā)明提供了一種胡椒堿類化合物的應用，將上述所述的一種胡椒堿類化合物應用于制備抗腫瘤藥物。
16、因此，本發(fā)明采用上述一種胡椒堿類化合物及其制備方法和應用，具有以下有益效果：
17、(1)該胡椒堿類化合物以取代苯甲醛為起始物質，具有原料簡單易得、反應條件溫和、生產(chǎn)成本較低等優(yōu)點；
18、(2)利用分子拼合原理，對胡椒堿酰胺哌啶環(huán)和脂肪烯烴鏈部分進行結構修飾，引入3-苯基異噁唑，設計并合成異噁唑類胡椒堿衍生物；
19、(3)該胡椒堿類化合物是在天然產(chǎn)物胡椒堿的基礎上進行結構修飾與優(yōu)化獲得的，具有新的結構特征與作用機理，相較于傳統(tǒng)抗腫瘤類藥物，胡椒堿類化合物不存在嚴重的耐藥性和毒副作用，能夠更好的用于臨床上癌癥的治療。
20、下面通過附圖和實施例，對本發(fā)明的技術方案做進一步的詳細描述。
1.一種胡椒堿類化合物，其特征在于，胡椒堿類化合物的結構通式為：
2.如權利要求1所述的一種胡椒堿類化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
3.根據(jù)權利要求2所述的制備方法，其特征在于，s1中，取代苯甲醛、鹽酸羥胺和koh的摩爾比為1:(2-3):(1-2)。
4.根據(jù)權利要求2所述的制備方法，其特征在于，s2中，中間體1a、溴丙炔和naclo溶液的摩爾比為1:(1-2):(2-3)。
5.根據(jù)權利要求2所述的制備方法，其特征在于，s4中，胡椒堿中間體1d、中間體1b和k2co3的摩爾比為1:(0.4-0.6):(2-3)。
6.一種包括權利要求1所述的胡椒堿類化合物與藥學上可接受的藥用載體或輔料結合形成的藥物組合物。
7.一種胡椒堿類化合物的應用，其特征在于，將權利要求1所述的一種胡椒堿類化合物應用于制備抗腫瘤藥物。