本發(fā)明屬于醫(yī)用敷料領域，具體涉及一種非慢性創(chuàng)面清洗的生物膠體液及其制備方法，該生物膠體液主要由殼聚糖類衍生物(羧甲基殼聚糖)和純化水組成，為無色或微黃色澄明略有粘性液體，無懸浮物及沉淀，通常用于非慢性創(chuàng)面的清洗、消毒等處理。

背景技術：

1、創(chuàng)面愈合是指致傷因子造成組織缺失后，局部組織通過再生、修復、重建進行修補的過程，按愈合時間將創(chuàng)面分為急性創(chuàng)面和慢性創(chuàng)面。非慢性創(chuàng)面通常指的是那些愈合過程不需要太長時間，一般在數天或數周內可以愈合的創(chuàng)面。這類創(chuàng)面的典型癥狀包括但不限于以下幾點：疼痛：創(chuàng)面可能會伴隨不同程度的疼痛，尤其是在初期階段。紅腫：創(chuàng)面周圍的皮膚可能會出現紅腫，這是身體對損傷的自然炎癥反應。分泌物：創(chuàng)面可能會有分泌物，如血液、膿液或其他體液，這些分泌物的顏色、質地和氣味可能會因感染的類型而異。結痂：隨著創(chuàng)面的愈合，可能會形成結痂，這是身體自然保護創(chuàng)面的一種方式。瘙癢：在愈合過程中，創(chuàng)面周圍可能會感到瘙癢，這是新皮膚生長和神經末梢恢復的表現。功能受限：如果創(chuàng)面位于關節(jié)或其他活動部位，可能會暫時影響該部位的功能。肉芽組織形成：在愈合過程中，創(chuàng)面底部可能會形成新鮮的肉芽組織，這是愈合的重要標志。創(chuàng)面縮?。弘S著時間的推移，創(chuàng)面會逐漸縮小，最終愈合。

2、影響創(chuàng)面愈合的因素很多，包括年齡、營養(yǎng)、煙酒、潛在或伴發(fā)疾病、心理狀態(tài)等全身因素，異物、感染、血供、濕度、壓力、摩擦力、剪切力等局部因素。20世紀70年代，創(chuàng)面微環(huán)境的ph值作為影響創(chuàng)面愈合的另一個局部因素被提出，并逐漸受到重視。創(chuàng)面微環(huán)境ph即創(chuàng)面局部滲液的酸堿度。正常皮膚表面ph值為4.0～6.0，不同深度、部位創(chuàng)面的ph值不同。sharpe等認為，燒傷創(chuàng)面越深，ph值越高。schreml等強調創(chuàng)面由中心向外周ph值成梯度變化，中心偏高(約7.4)，邊緣偏低(約6.5)。目前ph值在急慢性創(chuàng)面愈合過程中的具體作用機制尚不清楚，但普遍認同微環(huán)境偏酸可促進創(chuàng)面愈合這一觀點。2015年，jones等總結得出急慢性創(chuàng)面愈合過程中ph值的波動情況：急慢性創(chuàng)面在炎癥早期ph值均會有短暫的下降趨勢，隨后急性創(chuàng)面ph值隨著創(chuàng)面愈合逐漸升高，并在肉芽組織生長完成時達到峰值，呈堿性，上皮化開始后，ph值快速下降至正常表皮的微酸環(huán)境ph值。2016年，牟天易在“急、慢性創(chuàng)面ph值變化與創(chuàng)面愈合”中提出，正常皮膚ph波動于4.80-5.70；急性非感染創(chuàng)面ph波動于6.60-7.90；急性感染性創(chuàng)面ph波動于6.60-8.30；慢性創(chuàng)面的ph波動于7.50-8.70；金黃色葡萄球菌感染的慢性創(chuàng)面ph:7.82±0.11；大腸埃希菌感染的慢性創(chuàng)面ph:7.63±0.06；銅綠假單胞菌感染的慢性創(chuàng)面ph:8.50±0.05；肺炎克雷伯桿菌感染的慢性創(chuàng)面ph:8.00±0.05；慢性創(chuàng)面清創(chuàng)后創(chuàng)面ph值有下降趨勢(p〈0.05)；急性感染創(chuàng)面清創(chuàng)及換藥后創(chuàng)面ph值下降(p〈0.05)。表明創(chuàng)面在不同愈合時期有不同的ph值；急性創(chuàng)面與慢性創(chuàng)面有不同的ph值波動范圍,慢性創(chuàng)面中不同的細菌感染時有不同的ph值；急慢性創(chuàng)面微環(huán)境ph值變化趨勢不同:急性創(chuàng)面愈合時創(chuàng)面ph值逐漸向酸性化演變,酸性環(huán)境可能有助于創(chuàng)面愈合,慢性創(chuàng)面微環(huán)境會持續(xù)波動于堿性環(huán)境。

3、外科手術后的愈合過程中，由于切口周圍組織液的滲出及纖維組織的增生，不可避免會發(fā)生組織粘連。術后粘連不僅影響手術效果，甚至產生嚴重的術后并發(fā)癥。有研究證明粘連形成過程首先開始于纖維蛋白團的形成，纖維蛋白團逐漸被肉芽組織(主要是成纖維細胞和巨噬細胞)取代，最終形成纖維帶造成粘連。血凝塊是纖維蛋白團的主要形式，因此術后良好的止血對防止粘連發(fā)生至關重要。有體外試驗證明殼聚糖衍生物能明顯縮短組織創(chuàng)面出血時間，具有良好的凝血性，分析原因為cmcs是一種兩性聚電解質，在溶液中，氨基能質子化生成陽離子，羧基能電離生成陰離子，兩種離子共同作用加速凝血過程縮短了凝血時間。感染也是誘導術后粘連的因素之一，細菌有不同的致粘連能力，如大腸桿菌能引發(fā)纖維蛋白分子及白細胞滲出，產生較廣泛的粘連。臨床上常使用抗生素來控制術區(qū)感染，減少粘連發(fā)生。殼聚糖衍生物具有很好的局部抑菌活性，因而具有減少術后粘連的作用。由于燒傷、潰瘍或其他原因造成大面積的皮膚缺損，臨床多用人工皮膚、膠原膜(海綿)等覆蓋創(chuàng)面，減少組織液和蛋白的流失，減少細菌侵襲創(chuàng)面，促進創(chuàng)面愈合。但這些材料存在組織相容性差，機械強度低，無抗菌活性等缺點。殼聚糖衍生物具有良好的生物相容性、抑菌性、能促進成纖維細胞的生長等性質，均適合作為創(chuàng)面敷料材料。

4、已知的創(chuàng)口修復膠體液穩(wěn)定性不足，由于環(huán)境變化如ph值變化等因素，往往會產生自發(fā)絮凝等陳化現象，并同時對其殺菌效果造成影響。傷口環(huán)境ph的變化也會引起高分子膠體液的絮凝陳化，用于創(chuàng)口修復的膠體液所使用的環(huán)境發(fā)生變化(如傷口愈合過程中或受到感染后的ph值6.5-8.5)使得膠體液的絮凝陳化，這將大大的影響該膠體液的穩(wěn)定性并降低其創(chuàng)口修復和抗菌效果，嚴重制約了膠體液的應用。cn201410073108為了解決此類問題，提供了一種用于創(chuàng)口修復的膠體液及其制備方法，該膠體液含有如下重量百分比的組分：羧氨基葡聚多糖鈉0.5-5％、環(huán)糊精0.1-0.5％、促進劑0.1-0.5％，其余為生理鹽水，基于所述膠體液的總重量。該膠體液在各種環(huán)境條件下、特別是在其使用的傷口在愈合過程中或受到感染后的ph值(6.5-8.5)下具有優(yōu)異的穩(wěn)定性，從而應用范圍廣、抗菌效果好、能夠促進創(chuàng)面修復、安全可靠、使用方便。但該創(chuàng)口修復膠體液解決的是創(chuàng)口修復期間溶液穩(wěn)定性問題，對于非慢性創(chuàng)面，尤其是急性創(chuàng)面立即進行清洗、消毒、止血、縫合等處理時的ph值要求無法滿足，不利于非慢性創(chuàng)面尤其是急性創(chuàng)面的快速處置和后期恢復?，F代創(chuàng)面愈合理論指出，傷口內的腐肉和微生物經尿素酶分解產生的氨在堿性環(huán)境下,形成組織毒而影響傷口的愈合,但ph值低時則不產生這樣的毒性。另外，堿中毒還可使組織呈缺氧狀態(tài)，不利于傷口愈合。普通人的皮膚和愈合后傷口的ph值在5左右，傷口在愈合過程中或受到感染后，ph值則可能升高到6.5-8.5。

技術實現思路

1、為了解決非慢性創(chuàng)面處理所需要的及時性問題，在非慢性創(chuàng)面尤其是急性創(chuàng)面立即處理時滿足進行清洗、消毒、止血、縫合等處理時的ph值要求，利于非慢性創(chuàng)面尤其是急性創(chuàng)面的快速處置和后期恢復。本發(fā)明提供一種非慢性創(chuàng)面清洗的生物膠體液，該生物膠體液包括羧氨基葡聚多糖鈉、聚氨基葡萄糖羧酸鈉、硫糖肽和生理鹽水等，產品無菌，為無色或微黃色澄明略有粘性液體，無懸浮物及沉淀。該生物膠體液中所述的的羧氨基葡聚多糖鈉為聚合度50-500的含有羧氨基的氨基多糖，所述的聚氨基葡萄糖羧酸鈉是從豬的十二指腸或胃粘膜提取糖肽經過磺化處理得到的，所述的硫糖肽具有良好抑菌活性，同時能夠在創(chuàng)面形成一層保護膜，可以保護組織正常的生物活性，促進上皮、粘膜和組織創(chuàng)面的修復。使用其在進行創(chuàng)面處理時不會發(fā)生膠體液的絮凝陳化而影響處理效果，進一步地，該生物膠體液的ph值控制在4.5-7.5，優(yōu)選在4.7-7，更優(yōu)選在5-6.4范圍內；再進一步地，該生物膠體液的動力粘度為1.18mpa·s-3.00mpa·s，優(yōu)選為1.35mpa·s-2.73mpa·s，更優(yōu)選為1.85mpa·s-2.57mpa·s；更進一步地，該生物膠體液中蛋白含量應≤10μg/ml；更進一步地，重金屬含量≤10μg/ml，細胞毒性反應不大于2級。該生物膠體液通常用于對非慢性創(chuàng)面尤其是急性創(chuàng)面及時的清洗、消毒、止血、縫合等處理，并且在處理時不會發(fā)生膠體液的絮凝陳化而影響處理效果，并根據需要覆蓋適當的敷料以保護創(chuàng)面、預防感染并促進愈合，其能清除壞死組織，防止細菌入侵傷口，并且不刺激傷口及周圍組織。

2、在本發(fā)明的用于非慢性創(chuàng)面清洗的生物膠體液對多種非慢性創(chuàng)面，尤其是急性創(chuàng)面及時的清洗、消毒、止血、縫合等處理時，均具有明顯的臨床促愈合、止血、抑菌、控制滲出、減少疤痕形成的作用。具體地，通過以下幾個方面的技術方案實現了本發(fā)明：在第一個方面中，本發(fā)明提供了一種非慢性創(chuàng)面清洗的生物膠體液，以重量百分比計，所述生物膠體液由以下原料制成：0.1％-3％羧氨基葡聚多糖鈉、0.5％-3.5％聚氨基葡萄糖羧酸鈉、1％-3％硫糖肽、加生理鹽水至100％。所述生物膠體液對非慢性創(chuàng)面尤其是急性創(chuàng)面及時的清洗、消毒、止血、縫合等處理時，具有快速止血、促進愈合、防止粘連、輔助修復和抑菌的功效。作為可選的方式，在上述生物膠體液中，以重量百分比計，所述生物膠體液由以下原料制成：0.5％-2％羧氨基葡聚多糖鈉、1％-3％聚氨基葡萄糖羧酸鈉、1.5％-2.5％硫糖肽、加生理鹽水至100％。作為可選的方式，在上述生物膠體液中，以重量百分比計，所述生物膠體液由以下原料制成：0.8％-1.5％羧氨基葡聚多糖鈉、1.3％-2％聚氨基葡萄糖羧酸鈉、1.8％-2.3％硫糖肽、加生理鹽水至100％。作為可選的方式，在上述生物膠體液中，以重量百分比計，所述生物膠體液由以下原料制成：1％羧氨基葡聚多糖鈉、1.5％聚氨基葡萄糖羧酸鈉、2％硫糖肽、加生理鹽水至100％。

3、在第二個方面中，本發(fā)明提供了上述第一個方面所述的生物膠體液的制備方法，包括以下步驟：步驟1：稱取配方量的除生理鹽水以外的各種原料，加入配液罐中，用生理鹽水加至100％備用；步驟2：將步驟1所得的溶液以800-1000rpm的轉速勻速攪拌，放置7小時，用濾芯抽濾，得澄清溶液，備用；步驟3：將步驟2所得澄清溶液按照所需規(guī)格灌裝入軟袋或玻璃瓶并進行密封，得初產品，備用；步驟4：將步驟3所得初產品進行滅菌，滅菌后進行包裝。優(yōu)選地，所述包裝型號可以是瓶裝或軟袋裝，所述規(guī)格為5ml、8ml、10ml、20ml、50ml、60ml、80ml、100ml、200ml、250ml。瓶裝產品的瓶頂為易拉蓋柄，在箭頭處用大拇指向上推180度，然后向右旋轉即可分離鋁扎口蓋。軟袋裝產品直接剪去管口，即可使用。

4、在第三個方面中，本發(fā)明提供了上述第一個方面所述的生物膠體液或者采用上述第二個方面所述制備方法制備得到的生物膠體液在制備功能性手術沖洗敷料中的用途。作為可選的方式，在上述用途中，所述功能性手術沖洗敷料具有快速止血、促進愈合、防止粘連、輔助修復和抑菌的功效，適用于各種手術沖洗、灌洗、清洗，創(chuàng)面、粘膜及皮膚的處理與修復，能對組織創(chuàng)面、粘膜、皮膚起到潤滑隔離及生物屏障作用，有效防止?jié)B血和具有抑菌作用。具體地，可以進行術野處理，用無菌注射器或者無菌脫脂棉紗浸潤所述生物膠體液對術野創(chuàng)面及切口濕潤與保護，用剩余的所述生物膠體液沖洗局部后，吸出多余殘液，抗感染、緩解疼痛、減少術后粘連的發(fā)生，一般沖洗用量為50～250ml?？梢赃M行術后縫合傷口處理，用所述生物膠體液沖洗術后縫合傷口，用自粘型或非粘型無菌紗布等產品覆蓋傷口，能夠抗感染、緩解疼痛、抑制疤痕、促進傷口快速愈合。可以用于燒傷、燙傷、凍傷處理，如有大量分泌物時先清創(chuàng)，然后用3層無菌棉紗浸潤所述生物膠體液覆蓋創(chuàng)面后包扎，1～3日更換一次敷料，也可以用單層浸濕的棉紗覆蓋局部(半暴露)，再用注射器或噴霧器潤濕局部，1～3次/日，必要時多次?？梢杂糜谔幚聿唤】档娜庋縿?chuàng)面，對于灰暗、萎縮、分泌物多的，用所述生物膠體液浸潤無菌棉紗濕敷，1～3日更換敷料一次，待肉芽顆粒紅嫩飽滿，觸之出血時即可植皮?？梢杂糜谔幚碇财?、供皮區(qū)，在補皮或取皮后，用所述生物膠體液浸濕4～6層無菌紗布覆蓋植皮、供皮部位，再用無菌紗墊加壓包扎，大型皮瓣移植，受皮區(qū)在移植前至少在1～3日內用所述生物膠體液浸潤無菌紗布4～6層濕敷，每日更換一次，移植后用所述生物膠體液浸濕無菌棉紗4～6層覆蓋，加棉墊包扎?？梢杂糜谔幚黹g皮漿膜、關節(jié)面、肌腱、鞘膜組織，用所述生物膠體液噴、沖、灌洗、潤滑或用紗布浸潤所述生物膠體液覆蓋保護其組織創(chuàng)面，一次用量為50～250ml?？梢杂糜谔幚砜诔?、牙齦炎、口腔潰瘍，用所述生物膠體液漱口，一天2次，每次20～30ml，如含所述生物膠體液在嘴里5分鐘效果更佳?？梢栽隗w表和面部使用，臉部痤瘡、皮炎、妝前妝后皮膚不適、局部痛癢可用其涂搽、濕敷局部，濕敷時每次10～20分鐘，能使其皮膚柔滑健康。作為可選的方式，在上述用途中，所述功能性手術沖洗敷料用于直接沖洗或者用無菌敷料浸潤后覆蓋、涂搽或濕敷創(chuàng)面。

5、應理解，在本發(fā)明范圍內中，本發(fā)明具體描述的各技術特征之間都可以互相組合，從而構成新的或優(yōu)選的技術方案。本發(fā)明相對于現有技術，不僅具有良好的安全性、生物相容性、止血和修復性能，而且具有優(yōu)異的抑菌活性。本發(fā)明人在研究過程中意外地發(fā)現將特定用量比例的羧氨基葡聚多糖鈉、聚氨基葡萄糖羧酸鈉、硫糖肽聯(lián)用具有意想不到的協(xié)同增效作用，相比于單獨使用羧氨基葡聚多糖鈉生物膠體液，單獨使用聚氨基葡萄糖羧酸鈉生物膠體液、硫糖肽沖洗液以及生理鹽水在沖洗效果、抑菌效果、不良反應、生物相容性、保濕性能、止血性能、修復作用等方面均具有非常優(yōu)秀的技術效果，其對非慢性創(chuàng)面尤其是急性創(chuàng)面及時的清洗、消毒、止血、縫合等處理時，具有快速止血、促進愈合、防止粘連、輔助修復和抑菌的功效，解決了目前臨床上使用的功能性手術沖洗敷料存在的不足，具有非常高的技術先進性和臨床實用價值。