本發(fā)明屬于藥物化學(xué)和制藥領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

1、蛋白質(zhì)磷酸化是可逆翻譯后修飾最常見的形式，全部蛋白質(zhì)中估計(jì)有50％會(huì)發(fā)生磷酸化。任何給定蛋白質(zhì)的磷酸化狀態(tài)均由分別添加和去除磷酸鹽的特定激酶和磷酸酶的協(xié)調(diào)作用控制。特別地，蛋白激酶是一種將atp的磷酸基轉(zhuǎn)移到特定氨基酸殘基上的蛋白質(zhì)磷酸轉(zhuǎn)移酶。它們通?？煞譃槲孱悾豪野彼岬鞍准っ浮⒔z氨酸/蘇氨酸蛋白激酶、組氨酸蛋白激酶、色氨酸蛋白激酶和天冬氨酰/谷氨酰蛋白激酶。

2、利用磷酸化來調(diào)節(jié)靶標(biāo)活性的信號(hào)傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)已被證明與細(xì)胞功能的各個(gè)方面都密切相關(guān)，蛋白質(zhì)磷酸化的異常激活通常是疾病的驅(qū)動(dòng)因素或直接后果。激酶信號(hào)傳導(dǎo)通路失調(diào)與癌癥、炎性疾病、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病和代謝疾病相關(guān)，通過組成型激活許多下游通路，如磷脂酰肌醇3-激酶/v-akt鼠胸腺瘤病毒致癌基因同源物1(pik3/akt)、絲裂原活化蛋白激酶/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(mapk/erk)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子5(stat5)。因此，蛋白激酶是重要的治療靶標(biāo)。

3、在腫瘤中，蛋白激酶的異常致癌激活源于多種類型的遺傳和表觀遺傳變化。這些改變導(dǎo)致激酶本身的特定活性增加、其過表達(dá)或失去負(fù)調(diào)節(jié)，從而導(dǎo)致細(xì)胞生長不受控制和持續(xù)的惡性行為。癌細(xì)胞中運(yùn)行的信號(hào)傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)也可能導(dǎo)致先天性或獲得性治療耐藥性，因?yàn)樗鼈兡軌蛟诓煌[瘤之間產(chǎn)生最常見或罕見的致癌突變。因此，尋找靶向腫瘤細(xì)胞中改變的蛋白激酶分子的小分子抑制劑已成為學(xué)術(shù)界和制藥公司的主要研究重點(diǎn)。

4、這樣的抑制劑可以是衍生(分離)自例如植物、動(dòng)物或微生物等來源的產(chǎn)物，也可以是設(shè)計(jì)(合成)的小分子。

5、wo?2004/022572披露了與激酶相互作用的生物活性化合物的類別，以及這些化合物的制備。

6、在癌癥學(xué)中，目前有多個(gè)既具有選擇性又具有合適藥物特性的小分子激酶抑制劑的實(shí)例，它們已經(jīng)產(chǎn)生了有意義的臨床益處。例如，培西達(dá)替尼(pexidartinib)用于抑制集落刺激因子-1受體(csf1r)、kit原癌基因受體酪氨酸激酶(kit)和fms樣酪氨酸激酶3(flt3)，例如用于治療有癥狀的腱鞘巨細(xì)胞瘤(tgct)患者；依地替尼(edicotinib)用于抑制csf1r，目前正處于治療急性髓系白血病、認(rèn)知障礙或克羅恩病的ii期臨床試驗(yàn)階段；尼達(dá)尼布(nintedanib)用于抑制內(nèi)皮生長因子受體(vegfr)、成纖維細(xì)胞生長因子受體(fgfr)、血小板衍生的生長因子受體(pdgfr)和csf1r，例如用于治療特發(fā)性肺纖維化。

7、仍然非常需要開發(fā)有效的蛋白激酶的抑制劑，用于治療各種蛋白激酶相關(guān)病癥。

8、從這個(gè)意義上講，wo?2011/090738?a2披露了能夠抑制b-raf和b-raf突變的化合物以及治療與b-raf和b-raf突變調(diào)節(jié)相關(guān)的疾病的方法。

9、us2009/0325945描述了活性化合物，特別是某些咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮和噁唑并[4,5-b]吡啶-2-酮化合物和類似物，其在體外或體內(nèi)抑制細(xì)胞中的raf(例如，b-raf)活性，在體外或體內(nèi)抑制細(xì)胞中的受體酪氨酸激酶(rtk)活性，例如fgfr、tie、vegfr和/或eph活性，例如fgfr-1、fgfr-2、fgfr-3、tie2、vegfr-2和/或ephb2活性。

10、us2015/0182526：本文件描述了用于治療增生性障礙、癌癥等的治療化合物，更特別地是某些吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-取代的化合物，其尤其抑制raf(例如，b-raf)活性并抑制受體酪氨酸激酶(rtk)活性。

11、然而，盡管在開發(fā)新的基于蛋白激酶抑制劑的療法方面做出了越來越多的努力，但仍然需要能夠克服當(dāng)前蛋白激酶療法的缺點(diǎn)的蛋白激酶抑制劑，這些缺點(diǎn)例如副作用、療效有限、產(chǎn)生耐藥性和依從性失敗。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、諸位發(fā)明人令人驚訝地發(fā)現(xiàn)通過開發(fā)一種更有效、減少副作用、限制耐藥性產(chǎn)生并促進(jìn)依從性的療法，根據(jù)本發(fā)明的蛋白激酶抑制劑的使用能夠提供對(duì)失調(diào)的蛋白激酶相關(guān)疾病的改進(jìn)的治療。

2、因此，本發(fā)明提供了適合用于作為蛋白激酶抑制劑使用的根據(jù)式(i)至(vii)中任一項(xiàng)的化合物[下文化合物(c)]或其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑化物、或立體異構(gòu)體，

3、

4、其中：

5、-a的每個(gè)獨(dú)立地選自由以下組成的組：環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、和芳烷基，其中所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、和芳烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自由以下組成的組的取代基取代：鹵代、no2、c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、cf3、cn、or11、sr11、n(r11)2、oc(r11)2o、oc(r11)2c(r11)2o、s(o)r12、so2r12、so2n(r11)2、s(o)3r11、p(＝o)(or11)2、p(＝o)(r11)2nr11cor12、cor11、c(o)or11、con(r11)2、oc(o)r11、和ocon(r11)2，并且每個(gè)任選的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、和雜芳基取代基進(jìn)一步任選地被鹵代、no2、c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、cf3、n(r11)2、cor11、con(r11)2、oc(o)r11、cn、或or11取代；并且其中r11和r12的每個(gè)彼此獨(dú)立地且在每次出現(xiàn)時(shí)選自由以下組成的組：氫、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、芳烷基和cf3，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、和芳烷基取代基任選地被鹵代、c1-6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、c1-6烷基或芳基或雜芳基酰胺、or31或n(r32)2取代，其中r31和r32的每個(gè)彼此獨(dú)立地且在每次出現(xiàn)時(shí)選自由以下組成的組：氫和c1-4烷基；

6、-r4和r’4的每個(gè)彼此獨(dú)立地且在每次出現(xiàn)時(shí)選自氫或c1-6烷基，并且z是范圍從0至2的整數(shù)；其條件是當(dāng)z＝0時(shí)，則a和r7可以一起形成飽和或不飽和環(huán)部分；

7、-r7的每個(gè)彼此獨(dú)立地且在每次出現(xiàn)時(shí)選自氫、c1-6烷基、環(huán)烷基，其中所述烷基和環(huán)烷基任選地被鹵素原子、cf3、n(r11)2、cn、或or11取代；并且其中r11的每個(gè)彼此獨(dú)立地且在每次出現(xiàn)時(shí)選自由以下組成的組：氫、c1-6烷基、和cf3；

8、-r3的每個(gè)彼此獨(dú)立地且在每次出現(xiàn)時(shí)選自由以下組成的組：氫、鹵代、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、芳烷基、cf3、cn、or21、sr21、n(r21)2、nc(o)r21、ncon(r21)2、cor21、c(o)or21、con(r21)2、oc(o)r21、ocon(r21)2、oc(r21)2o、和oc(r21)2c(r22)2o，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基和芳烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵代、c1-6烷基、cf3、n(r21)2、cn、或or21的取代基取代；并且其中r21和r22的每個(gè)彼此獨(dú)立地且在每次出現(xiàn)時(shí)選自由以下組成的組：氫、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、和芳烷基，并且其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、和芳烷基取代基任選地被鹵代、c1-6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、or31或n(r32)2取代，其中r31和r32的每個(gè)彼此獨(dú)立地且在每次出現(xiàn)時(shí)選自由以下組成的組：氫和c1-4烷基；r的每個(gè)是范圍從0至3的整數(shù)；其條件是當(dāng)r3＝nr21并且r7＝h時(shí)，則r3和nr7可以一起形成飽和或不飽和環(huán)部分；

9、-r2的每個(gè)彼此獨(dú)立地且在每次出現(xiàn)時(shí)選自由以下組成的組：氫、鹵代、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、和雜芳基、cf3、cn、no2、or21、sr21、n(r21)2、cor21、c(o)or21、con(r21)2、oc(o)r21、ocon(r21)2、nc(o)r21、ncon(r21)2、oc(r21)2o和oc(r21)2c(r22)2o，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、和雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵代、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、cf3、cor21、con(r21)2、c(o)or21、n(r21)2、cn、或or21的取代基取代，并且每個(gè)任選的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基取代基進(jìn)一步任選地被雜環(huán)基、n(r11)2、或or11取代；并且其中r21和r22的每個(gè)彼此獨(dú)立地且在每次出現(xiàn)時(shí)選自由以下組成的組：氫、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、和芳烷基，并且其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、和芳烷基取代基任選地被鹵代、c1-6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、or31或n(r32)2取代，其中r31和r32的每個(gè)彼此獨(dú)立地且在每次出現(xiàn)時(shí)選自由以下組成的組：氫和c1-4烷基；q的每個(gè)是范圍從0至2的整數(shù)；

10、-x和y的每個(gè)獨(dú)立地是等于0或1的整數(shù)；

11、-r8獨(dú)立地選自由以下組成的組：c6-12烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、環(huán)烷基和雜環(huán)基，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、和雜環(huán)基任選地被鹵素原子、芳基基團(tuán)、芳烷基基團(tuán)、cf3、n(r11)2、cn、或or11取代；并且其中r11的每個(gè)彼此獨(dú)立地且在每次出現(xiàn)時(shí)選自由以下組成的組：氫、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、芳烷基和cf3，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、和芳烷基取代基任選地被鹵代、c1-6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、烷基或芳基或雜芳基酰胺、or31或n(r32)2取代，其中r31和r32的每個(gè)彼此獨(dú)立地且在每次出現(xiàn)時(shí)選自由以下組成的組：氫和c1-4烷基；

12、-r9選自由以下組成的組：氫、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、n(r11)2和cn，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、和雜環(huán)基任選地被鹵素原子、芳基基團(tuán)、芳烷基基團(tuán)、雜環(huán)基基團(tuán)、cf3、n(r11)2、cn、或or11取代；并且其中r11的每個(gè)彼此獨(dú)立地且在每次出現(xiàn)時(shí)選自由以下組成的組：氫、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、芳烷基和cf3，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、任選地被c1-4烷基取代的雜芳基、芳基、雜芳基、和芳烷基取代基任選地被鹵代、c1-6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、烷基或芳基或雜芳基酰胺、or31或n(r32)2取代，其中r31和r32的每個(gè)彼此獨(dú)立地且在每次出現(xiàn)時(shí)選自由以下組成的組：氫和c1-4烷基，其條件是如果x＝1且y＝0，則r9與雜環(huán)基不同、并且與c1-6烷基不同，其中所述烷基任選地被雜環(huán)基取代；并且其條件是如果x＝0且y＝0，則r9與氫和c1-6烷基不同，其中所述烷基任選地被雜環(huán)基和n(r11)2取代；其條件是當(dāng)x＝0且y＝0時(shí)，則r9和r2可以一起形成飽和或不飽和環(huán)部分；其條件是當(dāng)x＝0且y＝0，并且當(dāng)r9和r2一起形成飽和或不飽和環(huán)部分時(shí)，則r9是nr11；其條件是當(dāng)x＝1且y＝1時(shí)，則r9與n(r11)2不同；并且其條件是當(dāng)x＝0、y＝0且z＝0時(shí)，則r9與吡咯不同；

13、-t的每個(gè)獨(dú)立地是下文式(t-a)的部分：

14、

15、其中：

16、-u的每個(gè)彼此獨(dú)立地且在每次出現(xiàn)時(shí)選自由以下組成的組：c、c-鹵代、c-r、和n；其中r選自氫、or11、n(r11)2、c1-6烷基或環(huán)烷基，其任選地被鹵素原子、芳基基團(tuán)或芳烷基基團(tuán)取代，其中r11的每個(gè)彼此獨(dú)立地且在每次出現(xiàn)時(shí)選自由以下組成的組：氫或c1-4烷基；其條件是至少一個(gè)u與n不同；

17、-z的每個(gè)彼此獨(dú)立地且在每次出現(xiàn)時(shí)選自c(r)2、o、s和nr7，其中r彼此獨(dú)立地且在每次出現(xiàn)時(shí)選自氫或c1-6烷基，其任選地被鹵素原子、芳基基團(tuán)或芳烷基基團(tuán)取代，其中r7選自由以下組成的組：氫、c1-6烷基、c1-6烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、芳烷基和cf3；

18、-r5的每個(gè)彼此獨(dú)立地且在每次出現(xiàn)時(shí)選自由以下組成的組：c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、芳烷基、鹵代、cf3、or11、sr11、n(r11)2、coor11、co(r11)2、con(r11)2，并且每個(gè)任選的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳烷基取代基進(jìn)一步任選地被鹵代、c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、n(r11)2、cn、or11、c(＝o)or11、p(＝o)(or11)2、p(＝o)(r11)2、cn或cf3取代，并且其中r11的每個(gè)彼此獨(dú)立地且在每次出現(xiàn)時(shí)選自由以下組成的組：氫、c1-6烷基、環(huán)烷基、和雜環(huán)基；n1的每個(gè)是范圍從0至2的整數(shù)；

19、-x的每個(gè)獨(dú)立地是下文式(x-a)的部分：

20、

21、其中：

22、-v的每個(gè)彼此獨(dú)立地且在每次出現(xiàn)時(shí)選自由以下組成的組：c、c-鹵代、c-r、和n；其中r選自氫、or11、n(r11)2、c1-6烷基或環(huán)烷基，其任選地被鹵素原子、芳基基團(tuán)或芳烷基基團(tuán)取代，其中r11的每個(gè)彼此獨(dú)立地且在每次出現(xiàn)時(shí)選自氫或c1-4烷基；

23、-r6的每個(gè)彼此獨(dú)立地且在每次出現(xiàn)時(shí)選自由以下組成的組：c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、芳烷基、鹵代、cf3、or11、sr11、n(r11)2、coor11、co(r11)2、con(r11)2，并且每個(gè)任選的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳烷基取代基進(jìn)一步任選地被鹵代、c1-6烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、n(r11)2、cn、or11、c(＝o)or11、p(＝o)(or11)2、p(＝o)(r11)2、cn或cf3取代，并且其中r11的每個(gè)彼此獨(dú)立地且在每次出現(xiàn)時(shí)選自由以下組成的組：氫、c1-6烷基、環(huán)烷基、和雜環(huán)基；n2的每個(gè)是范圍從0至4的整數(shù)；

24、-虛線鍵代表任選的三鍵；

25、-ra1獨(dú)立地選自由以下組成的組：氫、c1-6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、芳烷基、cf3、cn、or11、sr11、n(r11)2、cor11、c(o)or11，其中所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基和芳烷基任選地被鹵代、no2、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基、雜芳基、cf3、cn、or11、sr11、n(r11)2、cor11、和c(o)or11取代，并且每個(gè)任選的烷基、烯基、環(huán)烷基、苯基、雜環(huán)基、雜芳基取代基進(jìn)一步任選地被鹵代、no2、c1-6烷基、環(huán)烷基、苯基、n(r11)2、cn、或or11取代；并且其中r11的每個(gè)選自由以下組成的組：氫、c1-6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基、雜芳基、和芳烷基，其中所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基、雜芳基、和芳烷基取代基任選地被鹵代、c1-6烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)基取代；

26、-ra2的每個(gè)彼此獨(dú)立地且在每次出現(xiàn)時(shí)選自由以下組成的組：氫、c1-6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、芳烷基、cf3、cn、or11、sr11、n(r11)2、cor11、c(o)or11，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基和芳烷基任選地被鹵代、no2、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基、雜芳基、cf3、cn、or11、sr11、n(r11)2、cor11、和c(o)or11取代，并且每個(gè)任選的烷基、烯基、環(huán)烷基、苯基、雜環(huán)基、雜芳基取代基進(jìn)一步任選地被鹵代、no2、c1-6烷基、環(huán)烷基、苯基、n(r11)2、cn、或or11取代；并且其中r11的每個(gè)選自由以下組成的組：氫、c1-6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基、雜芳基、和芳烷基，其中所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基、雜芳基、和芳烷基取代基任選地被鹵代、c1-6烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)基取代；并且其中n3是等于0或1整數(shù)；其條件是當(dāng)虛線鍵代表三鍵時(shí)，則n3是0；

27、其中所述環(huán)烷基是每個(gè)環(huán)3-6個(gè)環(huán)成員的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系統(tǒng)；所述雜環(huán)基是飽和的、部分飽和的或完全飽和的含有3至12碳原子和1或2個(gè)獨(dú)立地選自o或n的雜原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)；所述芳基是苯基、萘基或蒽基(anthracenyl)，其是任選地與5-7個(gè)環(huán)成員的環(huán)烷基或雜環(huán)基稠合的碳環(huán)；所述雜芳基是含有1-3個(gè)獨(dú)立地選自o或n的雜原子的含有5或6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)結(jié)構(gòu)、或具有8至10個(gè)原子的雙環(huán)芳香族基團(tuán)。

28、本發(fā)明進(jìn)一步涉及藥物組合物，該藥物組合物包含載體、和作為活性成分的有效量的本文實(shí)施例中任一項(xiàng)中所定義的化合物。

29、本發(fā)明涉及本文實(shí)施例中任一項(xiàng)中所定義的化合物，用于作為藥物使用。

30、本發(fā)明涉及本文實(shí)施例中任一項(xiàng)中所定義的化合物，用于在治療選自以下的疾病中使用：癌癥、代謝紊亂(例如糖尿病)、炎性和自身免疫性障礙(例如炎癥性腸病，例如克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎、炎性肺部疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、狼瘡腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎)、神經(jīng)性障礙(例如阿爾茨海默病、帕金森病、多發(fā)性硬化癥、夏科-馬里-圖思神經(jīng)病(charcot-marie-tooth?neuropathy)、肌萎縮側(cè)索硬化和癲癇)、動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾病、干燥綜合征、腎移植排斥、病毒引起的疾病、循環(huán)系統(tǒng)疾病、骨質(zhì)溶解和骨質(zhì)疏松癥、骨關(guān)節(jié)炎、肌少癥、朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥、脊髓損傷、子宮內(nèi)膜異位癥、哮喘和過敏性哮喘、眼病(例如視網(wǎng)膜病、年齡相關(guān)的黃斑變性和葡萄膜炎)、慢性和神經(jīng)性疼痛、和纖維增殖性疾病。

31、本發(fā)明涉及本文實(shí)施例中任一項(xiàng)中所定義的化合物，用于在治療痛覺敏化中使用。

32、本發(fā)明進(jìn)一步涉及抑制溫血?jiǎng)游镏械鞍准っ富钚缘姆椒?，所述方法包括向有需要的?dòng)物施用激酶-抑制有效量的根據(jù)本文實(shí)施例中任一項(xiàng)的化合物。

33、本發(fā)明進(jìn)一步涉及治療溫血?jiǎng)游锏倪x自以下的疾病的方法：癌癥、代謝紊亂(例如糖尿病)、炎性和自身免疫性障礙(例如炎癥性腸病，例如克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎、炎性肺部疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、狼瘡腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎)、神經(jīng)性障礙(例如阿爾茨海默病、帕金森病、多發(fā)性硬化癥、夏科-馬里-圖思神經(jīng)病、肌萎縮側(cè)索硬化和癲癇)、動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾病、干燥綜合征、腎移植排斥、病毒引起的疾病、循環(huán)系統(tǒng)疾病、骨質(zhì)溶解和骨質(zhì)疏松癥、骨關(guān)節(jié)炎、肌少癥、朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥、脊髓損傷、子宮內(nèi)膜異位癥、哮喘和過敏性哮喘、眼病(例如視網(wǎng)膜病、年齡相關(guān)的黃斑變性和葡萄膜炎)、慢性和神經(jīng)性疼痛、和纖維增殖性疾病，所述方法包括向有需要的動(dòng)物施用有效量的根據(jù)本文實(shí)施例中任一項(xiàng)的化合物。