本發(fā)明屬于化合物領(lǐng)域，具體涉及一種酰胺類化合物，具體涉及酰胺類化合物及含有酰胺類化合物的混合物或者組合物，尤其是作為一種用于預(yù)防和治療rsv病毒感染的酰胺類化合物及含有酰胺類化合物的混合物或者組合物。
背景技術(shù)：
1、呼吸道合胞病毒(respiratory?syncyial?virus，rsv)是引起嬰幼兒、老年人及免疫功能缺陷患者下呼吸道感染的重要病原體。有報道顯示，全球每年5歲以下兒童感染rsv人數(shù)達3,300萬,死亡人數(shù)約為16萬人。rsv感染后不能獲得持續(xù)免疫，可能出現(xiàn)再次感染，因此rsv的復(fù)感率高，2歲以下兒童超過96％至少感染過一次rsv，其中70％患者發(fā)生住院感染且并發(fā)細支氣管炎、肺炎及哮喘，老年人常導(dǎo)致阻塞性肺病且伴有心肺并發(fā)癥。rsv每年造成巨大的經(jīng)濟損失，并嚴重威脅人類健康。
2、鑒于rsv在全球范圍的廣泛流行，市面上rsv藥物的稀缺，急需研制適用于新生兒、兒童、孕婦和老人等不同人群的藥物。而小分子抗病毒藥物由于生產(chǎn)成本低，能夠透過細胞膜靶向胞內(nèi)的靶點，可以口服等多種優(yōu)勢，在rsv預(yù)防和治療領(lǐng)域具有重要的地位，但是目前為止，市面上依然沒有rsv治療和預(yù)防的小分子藥物可用。因此，開發(fā)出新穎、高效和安全的小分子藥物，對于rsv病毒的治療和預(yù)防必將產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟和社會效益。
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、發(fā)明要解決的問題
2、基于上述問題，急需研制適用于新生兒、兒童、孕婦和老人等不同人群的小分子抗病毒藥物。
3、用于解決問題的方案
4、本公開提供一種通式i所示的化合物或其立體異構(gòu)體、溶劑化物、水合物、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物及藥學(xué)上可接受的鹽：
5、
6、其中：
7、虛線表示鍵的存在或不存在；
8、a選自cra和n；
9、b選自crb和n；
10、c選自crc和n；
11、r1選自羧基、氰基、羥基、-conh2、氨基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥烷基、烯基和炔基；
12、l選自取代或未取代的非芳香族碳環(huán)二基和取代和未取代的非芳香族雜環(huán)二基；所述取代是被至少一個q1取代；
13、r2選自氫、氘、鹵素、被至少一個鹵素取代的烷基、被至少一個鹵素取代的烷氧基；
14、r3選自氫、氘、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥烷基和氨基；
15、r4及r5各自獨立地選自氫、氘、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥烷基和氨基；
16、或者r4和r5以及與其相連的碳在一起形成取代或未取代的雜環(huán)基、取代或未取代的環(huán)烷基；所述取代是被至少一個q2取代；
17、r6選自-u-v-w-x-y和取代或未取代的雜環(huán)基；所述取代是被至少一個q3取代；
18、u選自直接鍵、o、s、nh、亞烷基和羰基；
19、v選自取代或未取代的環(huán)烷二基、芳二基、雜芳二基和雜環(huán)二基；所述取代是被至少一個q4取代；
20、w選自直接鍵、o、s、nh、亞烷基和羰基；
21、x選自取代或未取代的環(huán)烷二基和雜環(huán)二基；所述取代是被至少一個q5取代；
22、y選自取代或未取代的芳基和雜芳基；所述取代是被至少一個q6取代；
23、ra、rb、rc各自獨立地選自氫、氘、鹵素、被至少一個鹵素取代的烷基、被至少一個鹵素取代的烷氧基；
24、q1、q2、q3、q4、q5、q6各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、羥基、氨基、硝基、氧代基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和羥烷基。
25、發(fā)明的效果
26、本公開提供的酰胺類化合物，其對rsv具有很高的抑制活性，同時具有優(yōu)異的藥效、體外/體內(nèi)藥代動力學(xué)性質(zhì)和安全性，臨床應(yīng)用前景高。
1.一種通式i所示的化合物或其立體異構(gòu)體、溶劑化物、水合物、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物及藥學(xué)上可接受的鹽：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種通式i的化合物或其立體異構(gòu)體、溶劑化物、水合物、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物及藥學(xué)上可接受的鹽，所述ra選自氫、氘、鹵素，優(yōu)選自氫。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項所述的一種通式i的化合物或其立體異構(gòu)體、溶劑化物、水合物、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物及藥學(xué)上可接受的鹽，所述rb選自氫、氘、鹵素，優(yōu)選自氫。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的一種通式i的化合物或其立體異構(gòu)體、溶劑化物、水合物、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物及藥學(xué)上可接受的鹽，所述rc選自氫、氘、鹵素，優(yōu)選自氫。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項所述的一種通式i的化合物或其立體異構(gòu)體、溶劑化物、水合物、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物及藥學(xué)上可接受的鹽，所述r6選自-u-v-w-x-y和取代或未取代的3-20元雜環(huán)基；優(yōu)選自-u-v-w-x-y和取代或未取代的5-15元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基含有1-4個選自n、o、s的雜原子；更優(yōu)選自-u-v-w-x-y和取代或未取代的14-15元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基含有3-4個選自n、o的雜原子；最優(yōu)選自-u-v-w-x-y和取代或未取代的
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項所述的一種通式i的化合物或其立體異構(gòu)體、溶劑化物、水合物、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物及藥學(xué)上可接受的鹽，所述q3選自氫、氘、鹵素、羥基和氨基；優(yōu)選自氫。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項所述的一種通式i的化合物或其立體異構(gòu)體、溶劑化物、水合物、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物及藥學(xué)上可接受的鹽，其特征為具有式i-1、i-2、i-3結(jié)構(gòu)的化合物：
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項所述的一種通式i的化合物或其立體異構(gòu)體、溶劑化物、水合物、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物及藥學(xué)上可接受的鹽，所述v選自取代或未取代的環(huán)烷二基和雜環(huán)二基；優(yōu)選自取代或未取代的3-7元雜環(huán)二基，所述雜環(huán)二基含有1-4個選自n和o的雜原子；更優(yōu)選自取代或未取代的5-6元雜環(huán)二基，所述雜環(huán)二基含有1-2個選自n和o的雜原子；最優(yōu)選自取代或未取代的哌啶二基和哌嗪二基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項所述的一種通式i的化合物或其立體異構(gòu)體、溶劑化物、水合物、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物及藥學(xué)上可接受的鹽，所述q4選自氫、氘、鹵素、羥基和氨基；優(yōu)選自氫。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項所述的一種通式i的化合物或其立體異構(gòu)體、溶劑化物、水合物、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物及藥學(xué)上可接受的鹽，所述x選自取代或未取代的環(huán)烷二基；優(yōu)選自取代或未取代的c3-7環(huán)烷二基；更優(yōu)選自取代或未取代的c3-5環(huán)烷二基；最優(yōu)選自取代或未取代的環(huán)丙二基、環(huán)丁二基、和氮雜環(huán)丁二基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項所述的一種通式i的化合物或其立體異構(gòu)體、溶劑化物、水合物、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物及藥學(xué)上可接受的鹽，所述q5選自氫、氘、鹵素、羥基和氨基；優(yōu)選自氫。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項所述的一種通式i的化合物或其立體異構(gòu)體、溶劑化物、水合物、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物及藥學(xué)上可接受的鹽，其特征為具有式i-1-1結(jié)構(gòu)的化合物：
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12任一項所述的一種通式i的化合物或其立體異構(gòu)體、溶劑化物、水合物、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物及藥學(xué)上可接受的鹽，所述u選自直接鍵、o、c1-6亞烷基和羰基；優(yōu)選自直接鍵、o、c1-3亞烷基和羰基；更優(yōu)選自直接鍵和o。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13任一項所述的一種通式i的化合物或其立體異構(gòu)體、溶劑化物、水合物、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物及藥學(xué)上可接受的鹽，所述w選自直接鍵、c1-6亞烷基和羰基；優(yōu)選自直接鍵、c1-3亞烷基和羰基；更優(yōu)選自直接鍵、亞甲基和羰基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-14任一項所述的一種通式i的化合物或其立體異構(gòu)體、溶劑化物、水合物、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物及藥學(xué)上可接受的鹽，其特征為具有式i-1-1-1、i-1-1-2、i-1-1-3、i-1-1-4、i-1-1-5、i-1-1-6結(jié)構(gòu)的化合物：
16.根據(jù)權(quán)利要求1-15任一項所述的一種通式i的化合物或其立體異構(gòu)體、溶劑化物、水合物、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物及藥學(xué)上可接受的鹽，所述r1選自羧基、氰基、羥基、-conh2和氨基；優(yōu)選自羧基、羥基和-conh2；更優(yōu)選自羧基。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-16任一項所述的一種通式i的化合物或其立體異構(gòu)體、溶劑化物、水合物、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物及藥學(xué)上可接受的鹽，所述l選自取代或未取代的非芳香族碳環(huán)二基；優(yōu)選自取代或未取代的c3-12非芳香族碳環(huán)二基；更優(yōu)選自取代或未取代的c8-12非芳香族碳環(huán)二基；最優(yōu)選自取代或未取代的金剛烷二基。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-17任一項所述的一種通式i的化合物或其立體異構(gòu)體、溶劑化物、水合物、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物及藥學(xué)上可接受的鹽，所述q1選自氫、氘、鹵素、羥基和氨基；優(yōu)選自氫和鹵素；更優(yōu)選自氫和氟。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-18任一項所述的一種通式i的化合物或其立體異構(gòu)體、溶劑化物、水合物、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物及藥學(xué)上可接受的鹽，所述r2選自氫、氘、鹵素、被至少一個鹵素取代的c1-6烷基；優(yōu)選自氘、鹵素、被至少一個鹵素取代的c1-3烷基；更優(yōu)選自被至少一個氟取代的c1-3烷基；最優(yōu)選自三氟甲基。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-19任一項所述的一種通式i的化合物或其立體異構(gòu)體、溶劑化物、水合物、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物及藥學(xué)上可接受的鹽，所述r3選自氫、氘、鹵素；優(yōu)選自氫。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-20任一項所述的一種通式i的化合物或其立體異構(gòu)體、溶劑化物、水合物、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物及藥學(xué)上可接受的鹽，所述r4選自氫、氘、鹵素、烷基和羥烷基；優(yōu)選自氫、c1-6烷基和c1-6羥烷基；更優(yōu)選自氫、c1-3烷基和c1-3羥烷基。
22.根據(jù)權(quán)利要求1-21任一項所述的一種通式i的化合物或其立體異構(gòu)體、溶劑化物、水合物、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物及藥學(xué)上可接受的鹽，所述r5選自氫、氘、鹵素、烷基和羥烷基；優(yōu)選自氫、c1-6烷基和c1-6羥烷基；更優(yōu)選自氫、c1-3烷基和c1-3羥烷基。
23.根據(jù)權(quán)利要求1-22任一項所述的一種通式i的化合物或其立體異構(gòu)體、溶劑化物、水合物、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物及藥學(xué)上可接受的鹽，所述r4和r5以及與其相連的碳在一起形成取代或未取代的雜環(huán)基；優(yōu)選自取代或未取代的3-7元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基含有1-4個選自n和o的雜原子；更優(yōu)選自取代或未取代的5-6元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基含有1-2個選自n和o的雜原子；最優(yōu)選自取代或未取代的四氫吡喃基。
24.根據(jù)權(quán)利要求1-23任一項所述的一種通式i的化合物或其立體異構(gòu)體、溶劑化物、水合物、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物及藥學(xué)上可接受的鹽，所述q2選自氫、氘、鹵素、羥基和氨基；優(yōu)選自氫。
25.根據(jù)權(quán)利要求1-24任一項所述的一種通式i的化合物或其立體異構(gòu)體、溶劑化物、水合物、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物及藥學(xué)上可接受的鹽，所述y選自取代或未取代的c6-10芳基和5-10元雜芳基；優(yōu)選自取代或未取代的苯基和5-6元雜芳基，所述雜芳基含有1-4個選自n和o的雜原子；更優(yōu)選自取代或未取代的苯基、吡啶基和嘧啶基。
26.根據(jù)權(quán)利要求1-25任一項所述的一種通式i的化合物或其立體異構(gòu)體、溶劑化物、水合物、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物及藥學(xué)上可接受的鹽，所述q6選自氫、氘、鹵素、羥基和氨基；優(yōu)選自氫。
27.一種化合物或其立體異構(gòu)體、溶劑化物、水合物、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物及藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述化合物為如下任一種：
28.一種化合物或其立體異構(gòu)體、溶劑化物、水合物、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物及藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述化合物為如下任一種：
29.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-28任一項所述的化合物或其立體異構(gòu)體、溶劑化物、水合物、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物及藥學(xué)上可接受的鹽。
30.權(quán)利要求1-28任一項所述的化合物或其立體異構(gòu)體、溶劑化物、水合物、前藥、穩(wěn)定的同位素衍生物及藥學(xué)上可接受的鹽，或者權(quán)利要求29所述的藥物組合物在制備預(yù)防和/或治療rsv病毒感染疾病的藥物中的用途。