本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域。具體地說，本發(fā)明涉及具有jnk抑制活性的嘧啶類衍生物、包含所述嘧啶類衍生物的藥物組合及其在jnk相關(guān)疾病藥物中應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、c-jun?n-末端激酶(jnk)是絲氨酸/蘇氨酸激酶，作為mapk家族的成員，jnk在mapk信號級聯(lián)中是與該通路中最終影響因子相互作用的激酶。jnk有三種亞型，jnk1和jnk2普遍表達(dá)，而jnk3主要在大腦中表達(dá)，在心臟和睪丸中的表達(dá)水平較低。

2、jnk通路調(diào)控炎癥反應(yīng)、細(xì)胞分化、細(xì)胞增殖、細(xì)胞死亡、細(xì)胞存活和蛋白表達(dá)等多種生理過程，因此jnk涉及多種病理狀況，包括纖維化、神經(jīng)退行性疾病、癌癥和炎癥等。在纖維化機(jī)制方面，jnk與氧化應(yīng)激、激活蛋白1介導(dǎo)的促炎基因表達(dá)、巨噬細(xì)胞活化、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)化生長因子β信號、膠原分泌和mmp定向重塑等損傷有關(guān)。另外已有一些證據(jù)表明jnk3可能是治療帕金森和阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的靶點(diǎn)。在ad患者死后的腦組織樣本中發(fā)現(xiàn)磷酸化jnks增加，尤其是jnk3在ad患者的大腦和腦脊液中顯著表達(dá)和磷酸化。

3、目前尚無jnk抑制途徑治療肺纖維化及其他與該途徑相關(guān)疾病如神經(jīng)退行性疾病、糖尿病、炎性疾病等的藥物上市，因此，開發(fā)新的jnk抑制劑化合物對于上述疾病的治療具有重要意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供一種具有jnk抑制活性的化合物。

2、本發(fā)明還有一目的在于提供包含所述化合物的藥物組合物。

3、本發(fā)明再有一目的在于提供所述化合物在制備jnk相關(guān)疾病治療藥物中的用途以及利用所述化合物或藥物組合物治療jnk相關(guān)疾病的方法。

4、在第一方面，本發(fā)明提供式1所示化合物、或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、其混合物形式或其藥學(xué)上可接受的鹽，

5、

6、式中，

7、r1選自：h、鹵素、氰基、任選取代的c1-10烷基、任選取代的c1-10烷氧基、任選取代的c1-10烷硫基、任選取代的苯基或雜芳基、任選取代的?；?、任選取代的磺酰基；

8、r2和r3獨(dú)立選自：h、鹵素、氰基、硝基、任選取代的c1-10的烷基、任選取代的c1-10烷氧基、任選取代的3-10元飽和或不飽和碳環(huán)基、任選取代的3-10元飽和或不飽和雜環(huán)基、任選取代的?；?、任選取代的磺酰基、任選取代的亞膦?；?、

9、或者，相鄰的兩個(gè)r2或r3連同與它們相連的碳原子一起形成含有1-3個(gè)選自n、o或s的雜原子的3-10元雜環(huán)；

10、x為-o-、-s-、-nrn-，rn為氫、取代或非取代的c1-6烷基、取代或非取代的?；?；

11、l為任選取代的c1-10烴鏈，其中一個(gè)或多個(gè)原子可被獨(dú)立地替換為-o-、-s-、-c(o)-、-nrn-、-n＝、＝n-、任選取代的飽和或不飽和的碳環(huán)基或雜環(huán)基，其中rn為h、取代或非取代的c1-6烷基、取代或非取代的?；?/p>

12、r4和r5獨(dú)立地選自：h、任選取代的c1-3?；?、任選取代的磺?；⑷芜x取代的c1-10的烷基、任選取代的3-10元飽和或不飽和碳環(huán)基、任選取代的3-10元飽和或不飽和雜環(huán)基；

13、或者，r4和r5連同與它們相連的氮原子一起形成3-10元雜環(huán)；

14、n和m獨(dú)立選自為0、1、2、3或4。

15、在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述的“任選取代的”是指任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代：氰基、鹵素、羥基、任選取代的氨基、硝基、羧基、酯基、氧代、氘代、任選取代的c1-3烷基、任選取代的c1-3烷氧基、任選取代的c1-3酰氧基、任選取代的c5-10芳基、任選取代的3-7元環(huán)烷基或雜環(huán)基、任選取代的磺?；?、任選取代的?；?。

16、在具體的實(shí)施方式中，r1選自：h、鹵素、任選取代的c1-6烷基、任選取代的c1-6烷氧基、任選取代的氨基酰基；

17、r2選自：h、鹵素、任選取代的c1-6烷基、任選取代的c1-6烷氧基、任選取代的3-10元飽和或不飽和雜環(huán)基、任選取代的氨基?；?/p>

18、r3選自：h、鹵素、任選取代的c1-6烷基、任選取代的c1-6烷氧基、任選取代的3-10元飽和或不飽和雜環(huán)基；

19、x為-nh-；

20、l為任選取代的c1-6烴鏈，其中一個(gè)或多個(gè)原子可被獨(dú)立地替換為-o-、-s-、-c(o)-、-nrn-，rn為h、取代或非取代的c1-6烷基、取代或非取代的?；?/p>

21、m和n獨(dú)立地選自0、1或2。

22、在具體的實(shí)施方式中，r1選自：氟、氯、溴、碘、甲基、任選取代的氨基?；?/p>

23、r2選自：h、氯、氟、任選取代的c1-3烷基、任選取代的c1-3烷氧基、任選取代的氨基?；?；

24、r3選自：h、氯、氟、任選取代的c1-3烷基、任選取代的c1-3烷氧基；

25、l選自：

26、

27、m和n獨(dú)立地選自0、1或2。

28、在具體的實(shí)施方式中，所述化合物選自下組：

29、

30、

31、

32、

33、在具體的實(shí)施方式中，所述化合物選自下組：

34、

35、

36、

37、

38、在具體的實(shí)施方式中，r1選自：氟、氯、溴、任選取代的氨基?；?；

39、r2選自：h、氯、氟、任選取代的c1-3烷基、任選取代的c1-3烷氧基、任選取代的氨基酰基；

40、r3選自：h、氯、氟、任選取代的c1-3烷基、任選取代的c1-3烷氧基；

41、l選自：

42、m和n獨(dú)立地選自0、1或2。

43、在具體的實(shí)施方式中，所述化合物選自下組：

44、

45、

46、

47、在第二方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物包含第一方面所述的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、其混合物形式或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及任選藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體。

48、在第三方面，本發(fā)明提供第一方面所述的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、其混合物形式或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備jnk抑制劑中的用途。

49、在具體的實(shí)施方式中，所述jnk抑制劑是治療和/或預(yù)防jnk相關(guān)疾病的藥物。

50、在具體的實(shí)施方式中，所述的jnk相關(guān)疾病為纖維化、神經(jīng)退行性疾病、糖尿病、炎性疾病、腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病等。

51、在具體的實(shí)施方式中，所述纖維化包括但不限于肺纖維化；

52、所述神經(jīng)退行性疾病包括但不限于阿爾茲海默癥、帕金森綜合征；

53、所述炎性疾病包括但不限于關(guān)節(jié)炎、心臟炎癥；

54、所述腫瘤包括但不限于肺癌、肝癌；

55、所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括但不限于腦缺血再灌注。

56、在第四方面，本發(fā)明提供一種jnk相關(guān)疾病的治療方法，包括將治療有效量的第一方面所述的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、其混合物形式或其藥學(xué)上可接受的鹽，或者第二方面所述的藥物組合物給予有此需要的受試者的步驟。

57、在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述的jnk相關(guān)疾病為纖維化、神經(jīng)退行性疾病、糖尿病、炎性疾病、腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病等。

58、在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述纖維化包括但不限于肺纖維化；

59、所述神經(jīng)退行性疾病包括但不限于阿爾茲海默癥；

60、所述炎性疾病包括但不限于關(guān)節(jié)炎、心臟炎癥；

61、所述腫瘤包括但不限于肺癌、肝癌；

62、所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括但不限于腦缺血再灌注。

63、應(yīng)理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文(如實(shí)施例)中具體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅，在此不再一一累述。