本公開屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種通式(i)所示的吡唑并雜芳基類衍生物、其制備方法、含有該衍生物的藥物組合物以及其作為治療劑的用途，特別是作為atr激酶抑制劑的用途和在用于制備治療和/或預(yù)防過度增殖性疾病的藥物中的用途。

背景技術(shù)：

1、無論是正常細胞還是腫瘤細胞中，每天都會出現(xiàn)成千上萬次dna的損傷。這使得dna損傷修復(fù)在維持基因組的穩(wěn)定性和細胞存活方面起到至關(guān)重要的作用。相比較于正常細胞，腫瘤細胞承受了更大的復(fù)制壓力，攜帶更多的內(nèi)源性dna損傷，并且經(jīng)常出現(xiàn)一個或多個dna損傷修復(fù)通路的缺失。這使得腫瘤細胞的存活更加依賴于dna損傷修復(fù)的順利進行。

2、同源重組修復(fù)是dna雙鏈斷裂的主要修復(fù)方式，以未受損的姐妹染色單體的同源序列作為其修復(fù)的模板復(fù)制受損處的dna序列，精確修復(fù)dna。這種修復(fù)方式主要發(fā)生在細胞的g2期和s期。atr是同源重組修復(fù)通路中的關(guān)鍵酶，屬于pikk家族。當(dāng)atr/atrip復(fù)合物與覆蓋了復(fù)制蛋白a(rpa)的受損dna結(jié)合后，atr被激活并通過磷酸化下游蛋白chk1和smarcal等，調(diào)節(jié)細胞周期各個檢查點，引起細胞周期阻滯；保證受損dna的穩(wěn)定性；提高dntp濃度，促使dna損傷得以修復(fù)。細胞周期s期中出現(xiàn)的dna損傷修復(fù)主要由atr通路完成，說明atr對于保證細胞增殖非常重要。對于臨床腫瘤樣品的分析結(jié)果表明在多種腫瘤組織中，例如胃癌、肝癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌、胰腺癌等，均觀察到atr表達水平升高。并且在卵巢癌、胰腺癌病人中，高水平的atr往往伴隨著較低的存活率。由此可見atr是一個重要的腫瘤治療的靶標。

3、現(xiàn)已公開的atr抑制劑的專利申請包括wo2010071837、wo2011154737、wo2016020320、wo2016130581、wo2017121684、wo2017118734、wo2018049400、wo2019050889和wo2014140644等。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本公開的目的在于提供一種通式(i)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：

2、

3、其中：

4、g1和g2相同或不同，各自獨立地為ch或n，條件是g1和g2不同時為ch；

5、環(huán)a為雜芳基；

6、r1選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、-nr4r5、-conr4r5、-so2nr4r5、-r6n-co-nr4r5、-coor7、-so2r7、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基；其中所述的烷基、烷氧基、氨基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、硝基、-nr4r5、-conr4r5、-so2nr4r5、-r6n-co-nr4r5、-coor7、-so2r7、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

7、r2選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基；其中所述的烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、硝基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

8、r3選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基；其中所述的烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、硝基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

9、r4和r5相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵代烷基、羥基、氨基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基；

10、r6選自氫原子、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基；

11、r7選自氫原子、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基；

12、n為0、1、2或3。

13、在本公開的一些實施方案中，所述的通式(i)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中環(huán)a選自吡唑基、吡咯基和咪唑基。

14、在本公開一些優(yōu)選的實施方案中，所述的通式(i)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為通式(ii)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：

15、

16、其中：

17、g1、g2、r1、r2、r3和n如通式(i)中所定義。

18、在本公開一些優(yōu)選的實施方案中，所述的通式(i)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為通式(iii)或通式(iv)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：

19、

20、其中：r1、r2、r3和n如通式(i)中所定義。

21、在本公開的一些實施方案中，所述的通式(i)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中r1選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基；其中所述的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、硝基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代。

22、在本公開的一些實施方案中，所述的通式(i)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中r1選自烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)基；其中所述的烷基任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥烷基、氰基、氨基、硝基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代，所述的環(huán)烷基和雜環(huán)基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、硝基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；優(yōu)選地，r1為c1-c6烷基或3至6元環(huán)烷基；其中所述的c1-c6烷基和3至6元環(huán)烷基各自獨立地任選被選自鹵素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6鹵代烷基、c1-c6羥烷基、氰基、氨基、硝基、3至6元環(huán)烷基、3至6元雜環(huán)基、6至10元芳基和5至10元雜芳基中的一個或多個取代基所取代；更優(yōu)選r1為c1-c6烷基或3至6元環(huán)烷基；其中所述的c1-c6烷基和3至6元環(huán)烷基各自獨立地任選被一個氰基取代；最優(yōu)選r1為

23、在本公開的一些實施方案中，所述的通式(i)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中r2為氫原子或烷基；優(yōu)選為烷基；更優(yōu)選為c1-6烷基。

24、在本公開的一些實施方案中，所述的通式(i)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中r2為烷基。

25、在本公開的一些實施方案中，所述的通式(i)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中r3為氫原子。

26、本公開的典型化合物包括但不限于：

27、

28、

29、

30、本公開的另一方面涉及通式(ia)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，

31、

32、其中：

33、x為鹵素；優(yōu)選為br；

34、g1和g2相同或不同，各自獨立地為ch或n，條件是g1和g2不同時為ch；

35、r1選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、-nr4r5、-conr4r5、-so2nr4r5、-r6n-co-nr4r5、-coor7、-so2r7、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基；其中所述的烷基、烷氧基、氨基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、硝基、-nr4r5、-conr4r5、-so2nr4r5、-r6n-co-nr4r5、-coor7、-so2r7、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

36、r2選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基；其中所述的烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、硝基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

37、r4和r5相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵代烷基、羥基、氨基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基；

38、r6選自氫原子、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基；

39、r7選自氫原子、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基。

40、本公開的另一方面涉及通式(iiic)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，

41、

42、其中：x、r1和r2如通式(ia)中所定義。

43、本公開的另一方面涉及通式(iia)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，

44、

45、其中：

46、ra為氨基保護基；

47、g1和g2相同或不同，各自獨立地為ch或n，條件是g1和g2不同時為ch；

48、r1選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、-nr4r5、-conr4r5、-so2nr4r5、-r6n-co-nr4r5、-coor7、-so2r7、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基；其中所述的烷基、烷氧基、氨基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、硝基、-nr4r5、-conr4r5、-so2nr4r5、-r6n-co-nr4r5、-coor7、-so2r7、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

49、r2選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基；其中所述的烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、硝基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

50、r3選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基；其中所述的烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、硝基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

51、r4和r5相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵代烷基、羥基、氨基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基；

52、r6選自氫原子、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基；

53、r7選自氫原子、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基；

54、n為0、1、2或3。

55、本公開的另一方面涉及通式(iiga)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，

56、

57、其中：g1、g2、r1、r2、r3、ra和n如通式(iia)中所定義。

58、本公開的另一方面涉及通式(iiia)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，

59、

60、其中：ra、r1、r2、r3和n如通式(iia)中所定義。

61、本公開的另一方面涉及通式(iiiga)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，

62、

63、其中：ra、r1、r2、r3和n如通式(iiia)中所定義。

64、本公開的典型中間體化合物包括但不限于：

65、

66、

67、

68、本公開的另一方面涉及一種制備通式(i)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

69、

70、通式(ia)的化合物和通式(ib)的化合物發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，得到通式(i)的化合物，

71、其中：

72、x為鹵素；優(yōu)選為br；

73、rb為

74、環(huán)a、g1、g2、r1、r2、r3和n如通式(i)中所定義。

75、本公開的另一方面涉及一種制備通式(ii)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

76、

77、通式(ia)的化合物和通式(iid)的化合物發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，得到通式(ii)的化合物，

78、其中：

79、x為鹵素；優(yōu)選為br；

80、rb為

81、g1、g2、r1、r2、r3和n如通式(ii)中所定義。

82、本公開的另一方面涉及一種制備通式(iii)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

83、

84、通式(iiic)的化合物和通式(iid)的化合物發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，得到通式(iii)的化合物，

85、其中：

86、x為鹵素；優(yōu)選為br；

87、rb為

88、r1、r2、r3和n如通式(iii)中所定義。

89、本公開的另一方面涉及一種制備通式(iv)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

90、

91、通式(ivc)的化合物和通式(iid)的化合物發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，得到通式(iv)的化合物，

92、其中：

93、x為鹵素；優(yōu)選為br；

94、rb為

95、r1、r2、r3和n如通式(iv)中所定義。

96、本公開的另一方面涉及一種制備通式(iia)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

97、

98、通式(ia)的化合物和通式(iib)的化合物發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，得到通式(iia)的化合物，

99、其中：

100、x為鹵素；優(yōu)選為br；

101、ra為氨基保護基；

102、rb為

103、g1、g2、r1、r2、r3和n如通式(ii)中所定義。

104、本公開的另一方面涉及一種制備通式(ii)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

105、

106、通式(iia)的化合物脫去氨基保護基，得到通式(ii)的化合物，

107、其中：

108、ra為氨基保護基；

109、g1、g2、r1、r2、r3和n如通式(ii)中所定義。

110、本公開的另一方面涉及一種制備通式(iiga)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

111、

112、通式(ia)的化合物和通式(iigb)的化合物發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，得到通式(iiga)的化合物，

113、其中：

114、x為鹵素；優(yōu)選為br；

115、ra為氨基保護基；

116、rb為

117、g1、g2、r1、r2、r3和n如通式(iiga)中所定義。

118、本公開的另一方面涉及一種制備通式(ii)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

119、

120、通式(iiga)的化合物脫去氨基保護基，得到通式(ii)的化合物，

121、其中：

122、ra為氨基保護基；

123、g1、g2、r1、r2、r3和n如通式(ii)中所定義。

124、本公開的另一方面涉及一種制備通式(iiia)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

125、

126、通式(iiic)的化合物和通式(iib)的化合物發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，得到通式(iiia)的化合物，

127、其中：

128、x為鹵素；優(yōu)選為br；

129、ra為氨基保護基；

130、rb為

131、r1、r2、r3和n如通式(iii)中所定義。

132、本公開的另一方面涉及一種制備通式(iii)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

133、

134、通式(iiia)的化合物脫去氨基保護基，得到通式(iii)的化合物，

135、其中：

136、ra為氨基保護基；

137、r1、r2、r3和n如通式(iii)中所定義。

138、本公開的另一方面涉及一種制備通式(iiiga)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

139、

140、通式(iiic)的化合物和通式(iigb)的化合物發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，得到通式(iiiga)的化合物，

141、其中：

142、x為鹵素；優(yōu)選為br；

143、ra為氨基保護基；

144、rb為

145、r1、r2、r3和n如通式(iiig)中所定義。

146、本公開的另一方面涉及一種制備通式(iii)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

147、

148、通式(iiiga)的化合物脫去氨基保護基，得到通式(iii)的化合物，

149、其中：

150、ra為氨基保護基；

151、r1、r2、r3和n如通式(iii)中所定義。

152、本公開的另一方面涉及一種制備通式(iv)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

153、

154、通式(iva)的化合物脫去氨基保護基，得到通式(iv)的化合物，

155、其中：

156、ra為氨基保護基；

157、r1、r2、r3和n如通式(iv)中所定義。

158、本公開的另一方面涉及一種藥物組合物，所述藥物組合物含有本公開通式(i)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或其混合物形式或其可藥用鹽，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。

159、本公開進一步涉及通式(i)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或其混合物形式、或其可藥用鹽或包含其的藥物組合物在制備用于抑制atr激酶的藥物中的用途。

160、本公開進一步涉及通式(i)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或其混合物形式、或其可藥用鹽或包含其的藥物組合物在制備用于治療和/或預(yù)防過度增殖性疾病的藥物中的用途。

161、本公開進一步涉及通式(i)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或其混合物形式、或其可藥用鹽或包含其的藥物組合物在制備用于治療和/或預(yù)防腫瘤的藥物中的用途。

162、本公開進一步涉及通式(i)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或其混合物形式、或其可藥用鹽或包含其的藥物組合物在制備用于治療腫瘤的藥物中的用途。

163、本公開還涉及一種抑制atr激酶的方法，其包括給予所需患者有效量的通式(i)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其的藥物組合物。

164、本公開還涉及一種治療和/或預(yù)防過度增殖性疾病的方法，其包括給予所需患者有效量的通式(i)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其的藥物組合物。

165、本公開還涉及一種治療和/或預(yù)防腫瘤的方法，其包括給予所需患者有效量的通式(i)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其的藥物組合物。

166、本公開進一步涉及一種通式(i)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或包含其的藥物組合物，其用作藥物。所述藥物可以用于治療和/或預(yù)防過度增殖性疾病，特別是腫瘤。

167、本公開還涉及通式(i)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其的藥物組合物，其用作atr激酶抑制劑。

168、本公開還涉及通式(i)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其的藥物組合物，其用于治療和/或預(yù)防過度增殖性疾病。

169、本公開進一步涉及通式(i)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其的藥物組合物，其用于治療腫瘤。

170、本公開中所述的腫瘤選自黑色素瘤、腦瘤、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌、腎癌、乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌、前列腺癌、皮膚癌、神經(jīng)母細胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肉瘤、骨癌、子宮癌、子宮內(nèi)膜癌、頭頸腫瘤、多發(fā)性骨髓瘤、b-細胞淋巴瘤、真性紅細胞增多癥、白血病、甲狀腺腫瘤、膀胱癌和膽囊癌。

171、可將活性化合物制成適合于通過任何適當(dāng)途徑給藥的形式，活性化合物優(yōu)選是以單位劑量的方式，或者是以患者可以以單劑自我給藥的方式。本公開化合物或組合物的單位劑量的表達方式可以是片劑、膠囊、扁囊劑、瓶裝藥水、藥粉、顆粒劑、錠劑、栓劑、再生藥粉或液體制劑。

172、本公開治療方法中所用化合物或組合物的劑量通常將隨疾病的嚴重性、患者的體重和化合物的相對功效而改變。不過，作為一般性指導(dǎo)，合適的單位劑量可以是0.1～1000mg。

173、本公開的藥物組合物除活性化合物外，可含有一種或多種輔料，所述輔料選自以下成分：填充劑(稀釋劑)、粘合劑、潤濕劑、崩解劑或賦形劑等。根據(jù)給藥方法的不同，組合物可含有0.1至99重量％的活性化合物。

174、含活性成分的藥物組合物可以是適用于口服的形式，例如片劑、糖錠劑、錠劑、水或油混懸液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊，或糖漿劑或酏劑?？砂凑毡绢I(lǐng)域任何已知制備藥用組合物的方法制備口服組合物，此類組合物可含有一種或多種選自以下的成分：甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑，以提供悅目和可口的藥用制劑。片劑含有活性成分和用于混合的適宜制備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑、造粒劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑。這些片劑可以不包衣或可通過掩蓋藥物的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長時間內(nèi)提供緩釋作用的已知技術(shù)將其包衣。

175、也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑或其中活性成分與水溶性載體或油溶媒混合的軟明膠膠囊提供口服制劑。

176、水懸浮液含有活性物質(zhì)和用于混合的適宜制備水懸浮液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑、分散劑或濕潤劑。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑。

177、油混懸液可通過使活性成分懸浮于植物油，或礦物油配制而成。油懸浮液可含有增稠劑。可加入上述的甜味劑和矯味劑，以提供可口的制劑?？赏ㄟ^加入抗氧化劑保存這些組合物。

178、通過加入水可使適用于制備水混懸的可分散粉末和顆粒提供活性成分和用于混合的分散劑或濕潤劑、懸浮劑或一種或多種防腐劑。適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑可說明上述的例子。也可加入其他賦形劑例如甜味劑、矯味劑和著色劑。通過加入抗氧化劑例如抗壞血酸保存這些組合物。

179、本公開的藥物組合物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油，或礦物油或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然產(chǎn)生的磷脂，乳劑也可以含有甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧劑。此類制劑也可含有緩和劑、防腐劑、著色劑和抗氧劑。

180、本公開的藥物組合物可以是無菌注射水溶液形式?？梢允褂玫目山邮艿娜苊交蛉軇┯兴⒘指袷弦汉偷葷B氯化鈉溶液。無菌注射制劑可以是其中活性成分溶于油相的無菌注射水包油微乳可通過局部大量注射，將注射液或微乳注入患者的血流中?；蛘?，最好按可保持本公開化合物恒定循環(huán)濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恒定濃度，可使用連續(xù)靜脈內(nèi)遞藥裝置。這種裝置的實例是deltec?cadd-plus.tm.5400型靜脈注射泵。

181、本公開的藥物組合物可以是用于肌內(nèi)和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式?？砂匆阎夹g(shù)，用上述那些適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配制該混懸液。無菌注射制劑也可以是在腸胃外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中制備的無菌注射溶液或混懸液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為此目的，可使用任何調(diào)和固定油。此外，脂肪酸也可以制備注射劑。

182、可按用于直腸給藥的栓劑形式給予本公開化合物?？赏ㄟ^將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來制備這些藥物組合物。

183、如本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，藥物的給藥劑量依賴于多種因素，包括但并非限定于以下因素：所用具體化合物的活性、患者的年齡、患者的體重、患者的健康狀況、患者的行為、患者的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、通式化合物(i)的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據(jù)傳統(tǒng)的治療方案來驗證。

184、發(fā)明的詳細說明

185、除非有相反陳述，在說明書和權(quán)利要求書中使用的術(shù)語具有下述含義。

186、術(shù)語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，優(yōu)選含有1至12個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)碳原子的烷基，更優(yōu)選為含有1至6個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構(gòu)體等。更優(yōu)選的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當(dāng)被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，所述取代基優(yōu)選獨立地任選選自h原子、d原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、硝基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基所取代。

187、術(shù)語“亞烷基”指飽和的直鏈或支鏈脂肪族烴基，其具有2個從母體烷的相同碳原子或兩個不同的碳原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，優(yōu)選含有1至12個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)碳原子，更優(yōu)選含有1至6個碳原子的亞烷基。亞烷基的非限制性實例包括但不限于亞甲基(-ch2-)、1,1-亞乙基(-ch(ch3)-)、1,2-亞乙基(-ch2ch2)-、1,1-亞丙基(-ch(ch2ch3)-)、1,2-亞丙基(-ch2ch(ch3)-)、1,3-亞丙基(-ch2ch2ch2-)、1,4-亞丁基(-ch2ch2ch2ch2-)等。亞烷基可以是取代的或非取代的，當(dāng)被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，所述取代基優(yōu)選獨立地任選選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、雜環(huán)烷硫基和氧代基中的一個或多個取代基所取代。

188、術(shù)語“烯基”指分子中含有至少一個碳碳雙鍵的烷基化合物，其中烷基的定義如上所述。烯基可以是取代的或非取代的，當(dāng)被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個以下基團，其獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、硝基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代。

189、術(shù)語“炔基”指分子中含有至少一個碳碳三鍵的烷基化合物，其中烷基的定義如上所述。炔基可以是取代的或非取代的，當(dāng)被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個以下基團，其獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、硝基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代。

190、術(shù)語“環(huán)烷基”指飽和或部分不飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)狀烴取代基，環(huán)烷基環(huán)包含3至20個碳原子，優(yōu)選包含3至12個碳原子，更優(yōu)選包含3至8(例如3、4、5、6、7或8)個碳原子，更優(yōu)選包含3至6個碳原子。單環(huán)環(huán)烷基的非限制性實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚基、環(huán)庚三烯基、環(huán)辛基等；多環(huán)環(huán)烷基包括螺環(huán)、稠環(huán)和橋環(huán)的環(huán)烷基。

191、術(shù)語“螺環(huán)烷基”指5至20元的單環(huán)之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環(huán)基團，其可以含有一個或多個雙鍵。優(yōu)選為6至14元，更優(yōu)選為7至10元(例如7、8、9或10元)。根據(jù)環(huán)與環(huán)之間共用螺原子的數(shù)目將螺環(huán)烷基分為單螺環(huán)烷基、雙螺環(huán)烷基或多螺環(huán)烷基，優(yōu)選為單螺環(huán)烷基和雙螺環(huán)烷基。更優(yōu)選為4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元單螺環(huán)烷基。螺環(huán)烷基的非限制性實例包括：

192、

193、術(shù)語“稠環(huán)烷基”指5至20元，系統(tǒng)中的每個環(huán)與體系中的其他環(huán)共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環(huán)基團，其中一個或多個環(huán)可以含有一個或多個雙鍵。優(yōu)選為6至14元，更優(yōu)選為7至10元(例如7、8、9或10元)。根據(jù)組成環(huán)的數(shù)目可以分為雙環(huán)、三環(huán)、四環(huán)或多環(huán)稠環(huán)烷基，優(yōu)選為雙環(huán)或三環(huán)，更優(yōu)選為3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元和6元/6元雙環(huán)烷基。稠環(huán)烷基的非限制性實例包括：

194、

195、術(shù)語“橋環(huán)烷基”指5至20元，任意兩個環(huán)共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環(huán)基團，其可以含有一個或多個雙鍵。優(yōu)選為6至14元，更優(yōu)選為7至10元(例如7、8、9或10元)。根據(jù)組成環(huán)的數(shù)目可以分為雙環(huán)、三環(huán)、四環(huán)或多環(huán)橋環(huán)烷基，優(yōu)選為雙環(huán)、三環(huán)或四環(huán)，更優(yōu)選為雙環(huán)或三環(huán)。橋環(huán)烷基的非限制性實例包括：

196、

197、所述環(huán)烷基環(huán)包括如上所述的環(huán)烷基(包括單環(huán)、螺環(huán)、稠環(huán)和橋環(huán))稠合于芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基環(huán)上，其中與母體結(jié)構(gòu)連接在一起的環(huán)為環(huán)烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯基并環(huán)戊基和苯并環(huán)庚烷基等；優(yōu)選苯基并環(huán)戊基和四氫萘基。

198、環(huán)烷基可以是取代的或非取代的，當(dāng)被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，所述取代基優(yōu)選獨立地任選選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、硝基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基所取代。

199、術(shù)語“烷氧基”指-o-(烷基)和-o-(非取代的環(huán)烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基。烷氧基可以是任選取代的或非取代的，當(dāng)被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個以下基團，其獨立地選自h原子、d原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、硝基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基所取代。術(shù)語“雜環(huán)基”指飽和或部分不飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)狀烴取代基，其包含3至20個環(huán)原子，其中一個或多個環(huán)原子為選自氮、氧、s、s(o)和s(o)2的雜原子，但不包括-o-o-、-o-s-或-s-s-的環(huán)部分，其余環(huán)原子為碳。優(yōu)選包含3至12個環(huán)原子，其中1～4個(例如1、2、3和4個)是雜原子；更優(yōu)選包含3至8(例如3、4、5、6、7或8)個環(huán)原子，其中1-3(例如1、2或3)是雜原子；更優(yōu)選包含3至6個環(huán)原子，其中1-3個是雜原子；最優(yōu)選包含5或6個環(huán)原子，其中1-3個是雜原子。單環(huán)雜環(huán)基的非限制性實例包括吡咯烷基、四氫吡喃基、1,2.3.6-四氫吡啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪基等。多環(huán)雜環(huán)基包括螺環(huán)、稠環(huán)和橋環(huán)的雜環(huán)基。

200、術(shù)語“螺雜環(huán)基”指5至20元的單環(huán)之間共用一個原子(稱螺原子)的多環(huán)雜環(huán)基團，其中一個或多個環(huán)原子為選自氮、氧、s、s(o)和s(o)2的雜原子，其余環(huán)原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵。優(yōu)選為6至14元，更優(yōu)選為7至10元。根據(jù)環(huán)與環(huán)之間共用螺原子的數(shù)目將螺雜環(huán)基分為單螺雜環(huán)基、雙螺雜環(huán)基或多螺雜環(huán)基，優(yōu)選為單螺雜環(huán)基和雙螺雜環(huán)基。更優(yōu)選為4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元單螺雜環(huán)基。螺雜環(huán)基的非限制性實例包括：

201、

202、術(shù)語“稠雜環(huán)基”指5至20元，系統(tǒng)中的每個環(huán)與體系中的其他環(huán)共享毗鄰的一對原子的多環(huán)雜環(huán)基團，一個或多個環(huán)可以含有一個或多個雙鍵，其中一個或多個環(huán)原子為選自氮、氧、s、s(o)和s(o)2的雜原子，其余環(huán)原子為碳。優(yōu)選為6至14元，更優(yōu)選為7至10元(例如7、8、9或10元)。根據(jù)組成環(huán)的數(shù)目可以分為雙環(huán)、三環(huán)、四環(huán)或多環(huán)稠雜環(huán)基，優(yōu)選為雙環(huán)或三環(huán)，更優(yōu)選為3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元和6元/6元雙環(huán)稠雜環(huán)基。稠雜環(huán)基的非限制性實例包括：

203、

204、術(shù)語“橋雜環(huán)基”指5至14元，任意兩個環(huán)共用兩個不直接連接的原子的多環(huán)雜環(huán)基團，其可以含有一個或多個雙鍵，其中一個或多個環(huán)原子為選自氮、氧、s、s(o)和s(o)2的雜原子，其余環(huán)原子為碳。優(yōu)選為6至14元，更優(yōu)選為7至10元(例如7、8、9或10元)。根據(jù)組成環(huán)的數(shù)目可以分為雙環(huán)、三環(huán)、四環(huán)或多環(huán)橋雜環(huán)基，優(yōu)選為雙環(huán)、三環(huán)或四環(huán)，更優(yōu)選為雙環(huán)或三環(huán)。橋雜環(huán)基的非限制性實例包括：

205、

206、所述雜環(huán)基環(huán)包括如上所述的雜環(huán)基(包括單環(huán)、螺雜環(huán)、稠雜環(huán)和橋雜環(huán))稠合于芳基、雜芳基或環(huán)烷基環(huán)上，其中與母體結(jié)構(gòu)連接在一起的環(huán)為雜環(huán)基，其非限制性實例包括：

207、

208、雜環(huán)基可以是取代的或非取代的，當(dāng)被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，所述取代基優(yōu)選獨立地任選選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、硝基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基所取代。

209、術(shù)語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14元全碳單環(huán)或稠合多環(huán)(稠合多環(huán)是共享毗鄰碳原子對的環(huán))基團，優(yōu)選為6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基環(huán)包括如上所述的芳基環(huán)稠合于雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基環(huán)上，其中與母體結(jié)構(gòu)連接在一起的環(huán)為芳基環(huán)，其非限制性實例包括：

210、

211、芳基可以是取代的或非取代的，當(dāng)被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，所述取代基優(yōu)選獨立地任選選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、硝基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基所取代。

212、術(shù)語“雜芳基”指包含1至4個(例如1、2、3和4個)雜原子、5至14個環(huán)原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基優(yōu)選為5至10元(例如5、6、7、8、9和10)，更優(yōu)選為5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、n-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。所述雜芳基環(huán)包括如上述的雜芳基稠合于芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基環(huán)上，其中與母體結(jié)構(gòu)連接在一起的環(huán)為雜芳基環(huán)，其非限制性實例包括：

213、

214、

215、雜芳基可以是取代的或非取代的，當(dāng)被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，所述取代基優(yōu)選獨立地任選選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥烷基、氰基、氨基、硝基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基所取代。

216、上述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基具有1個從母體環(huán)原子上除去一個氫原子所衍生的殘基，或2個從母體的相同或兩個不同的環(huán)原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基，即“二價環(huán)烷基”、“二價雜環(huán)基”、“亞芳基”、“亞雜芳基”。

217、術(shù)語“氨基保護基”是為了使分子其它部位進行反應(yīng)時氨基保持不變，用易于脫去的基團對氨基進行保護。非限制性實施例包含四氫吡喃基、叔丁氧羰基、乙?；?、芐基、烯丙基和對甲氧芐基等。這些基團可任選地被選自鹵素、烷氧基或硝基中的1-3個取代基所取代。所述氨基保護基優(yōu)選為四氫吡喃基。

218、術(shù)語“環(huán)烷基氧基”指環(huán)烷基-o-，其中環(huán)烷基如上所定義。

219、術(shù)語“鹵代烷基”指烷基被一個或多個鹵素取代，其中烷基如上所定義。

220、術(shù)語“氘代烷基”指烷基被一個或多個氘原子取代，其中烷基如上所定義。

221、術(shù)語“羥基”指-oh基團。

222、術(shù)語“羥烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。

223、術(shù)語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。

224、術(shù)語“氨基”指-nh2。

225、術(shù)語“氰基”指-cn。

226、術(shù)語“硝基”指-no2。

227、術(shù)語“羰基”指c＝o。

228、術(shù)語“羧基”指-c(o)oh。

229、術(shù)語“羧酸酯基”指-c(o)o(烷基)或-c(o)o(環(huán)烷基)，其中烷基、環(huán)烷基如上所定義。

230、thp為四氫吡喃基。

231、本公開化合物可以作為互變異構(gòu)體存在。出于本公開的目的，對式(i)的化合物的提及是指對該化合物本身，或其任何一種互變異構(gòu)體本身，或兩種或更多種互變異構(gòu)體的混合物的提及。例如提及吡唑基時，應(yīng)理解為包括如下兩種結(jié)構(gòu)中的任何一種或兩種互變異構(gòu)體的混合物，

232、本公開的化合物包含其同位素衍生物。術(shù)語“同位素衍生物”指結(jié)構(gòu)不同僅在于存在一種或多種同位素富集原子的化合物。例如，具有本公開的結(jié)構(gòu)，用“氘”或“氚”代替氫，或者用18f-氟標記(18f同位素)代替氟，或者用11c-、13c-或者14c-富集的碳(11c-、13c-、或者14c-碳標記；11c-、13c-或者14c-同位素)代替碳原子的化合物處于本公開的范圍內(nèi)。這樣的化合物可用作例如生物學(xué)測定中的分析工具或探針，或者可以用作疾病的體內(nèi)診斷成像示蹤劑，或者作為藥效學(xué)、藥動學(xué)或受體研究的示蹤劑。本公開包含各種氘化形式的式(i)化合物。與碳原子連接的各個可用的氫原子可獨立地被氘原子替換。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠參考相關(guān)文獻合成氘化形式的式(i)化合物。在制備氘代形式的式(i)化合物時可使用市售的氘代起始物質(zhì)，或它們可使用常規(guī)技術(shù)采用氘代試劑合成，氘代試劑包括但不限于氘代硼烷、三氘代硼烷四氫呋喃溶液、氘代氫化鋰鋁、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。

233、“任選”或“任選地”意味著隨后所描述的事件或環(huán)境可以但不必發(fā)生，該說明包括該事件或環(huán)境發(fā)生或不發(fā)生地場合。例如，“任選被烷基取代的雜環(huán)基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環(huán)基團被烷基取代的情形和雜環(huán)基團不被烷基取代的情形。

234、“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，優(yōu)選為最多5個，更優(yōu)選為1～3個氫原子彼此獨立地被相應(yīng)數(shù)目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學(xué)位置，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(通過實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的氨基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結(jié)合時可能是不穩(wěn)定的。

235、“藥物組合物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學(xué)上/可藥用的鹽或前體藥物與其它化學(xué)組分的混合物，以及其它組分例如生理學(xué)/可藥用的載體和賦形劑。藥物組合物的目的是促進對生物體的給藥，利于活性成分的吸收進而發(fā)揮生物活性。

236、“可藥用鹽”是指本公開化合物的鹽，這類鹽用于哺乳動物體內(nèi)時具有安全性和有效性，且具有應(yīng)有的生物活性。

237、針對藥物或藥理學(xué)活性劑而言，術(shù)語“治療有效量”是指無毒的但能達到預(yù)期效果的藥物或藥劑的足夠用量。有效量的確定因人而異，取決于受體的年齡和一般情況，也取決于具體的活性物質(zhì)，個案中合適的有效量可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)常規(guī)試驗確定。

238、本公開化合物的合成方法

239、為了完成本公開的目的，本公開采用如下技術(shù)方案：

240、方案一

241、本公開通式(i)所示的化合物或其鹽的制備方法，包括以下步驟：

242、

243、通式(ia)的化合物和通式(ib)的化合物，在堿性條件下，在催化劑存在下，發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，得到通式(i)的化合物，

244、其中：

245、x為鹵素；優(yōu)選為br；

246、rb為

247、環(huán)a、g1、g2、r1、r2、r3和n如通式(i)中所定義。

248、方案二

249、本公開通式(ii)所示的化合物或其鹽的制備方法，包括以下步驟：

250、

251、通式(ia)的化合物和通式(iid)的化合物，在堿性條件下，在催化劑存在下，發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，得到通式(ii)的化合物，

252、其中：

253、x為鹵素；優(yōu)選為br；

254、rb為

255、g1、g2、r1、r2、r3和n如通式(ii)中所定義。

256、方案三

257、本公開通式(ii)所示的化合物或其鹽的制備方法，包括以下步驟：

258、

259、通式(ia)的化合物和通式(iib)化合物，在堿性條件下，在催化劑存在下，發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，得到通式(iia)的化合物；

260、通式(iia)的化合物在酸性條件下脫去氨基保護基，得到通式(ii)的化合物；

261、其中：

262、x為鹵素；優(yōu)選為br；

263、rb為

264、g1、g2、r1、r2、r3和n如通式(ii)中所定義。

265、方案四

266、本公開通式(ii)所示的化合物或其鹽的制備方法，包括以下步驟：

267、

268、通式(ia)的化合物和通式(iigb)化合物，在堿性條件下，在催化劑存在下，發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，得到通式(iiga)的化合物；

269、通式(iiga)的化合物在酸性條件下脫去氨基保護基，得到通式(ii)的化合物；

270、其中：

271、x為鹵素；優(yōu)選為br；

272、rb為

273、g1、g2、r1、r2、r3和n如通式(ii)中所定義。

274、方案五

275、本公開通式(iii)所示的化合物或其鹽的制備方法，包括以下步驟：

276、

277、通式(iiic)的化合物和通式(iid)化合物，在堿性條件下，在催化劑存在下，發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，得到通式(iii)的化合物，

278、其中：

279、x為鹵素；優(yōu)選為br；

280、rb為

281、r1、r2、r3和n如通式(iii)中所定義。

282、方案六

283、本公開通式(iii)所示的化合物或其鹽的制備方法，包括以下步驟：

284、

285、通式(iiic)的化合物和通式(iib)化合物，在堿性條件下，在催化劑存在下，發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，得到通式(iiia)的化合物；

286、通式(iiia)的化合物，在酸性條件下脫去氨基保護基，得到通式(iii)的化合物；

287、其中：

288、x為鹵素；優(yōu)選為br；

289、ra為氨基保護基；

290、rb為

291、r1、r2、r3和n如通式(iii)中所定義。

292、方案七

293、本公開通式(iii)所示的化合物或其鹽的制備方法，包括以下步驟：

294、

295、通式(iiic)的化合物和通式(iigb)化合物，在堿性條件下，在催化劑存在下，發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，得到通式(iiiga)的化合物；

296、通式(iiiga)的化合物，在酸性條件下脫去氨基保護基，得到通式(iii)的化合物；

297、其中：

298、x為鹵素；優(yōu)選為br；

299、ra為氨基保護基；

300、rb為

301、r1、r2、r3和n如通式(iii)中所定義。

302、方案八

303、本公開通式(iv)所示的化合物或其鹽的制備方法，包括以下步驟：

304、

305、通式(ivc)的化合物和通式(iid)化合物，在堿性條件下，在催化劑存在下，發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，得到通式(iv)的化合物，

306、其中：

307、x為鹵素；優(yōu)選為br；

308、rb為

309、r1、r2、r3和n如通式(iv)中所定義。

310、方案九

311、本公開通式(iv)所示的化合物或其鹽的制備方法，包括以下步驟：

312、

313、通式(ivc)的化合物和通式(iib)化合物，在堿性條件下，在催化劑存在下，發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，得到通式(iva)的化合物；

314、通式(iva)的化合物，在酸性條件下脫去氨基保護基，得到通式(iv)的化合物；

315、其中：

316、x為鹵素；優(yōu)選為br；

317、ra為氨基保護基；

318、rb為

319、r1、r2、r3和n如通式(iv)中所定義。

320、方案十

321、本公開通式(iv)所示的化合物或其鹽的制備方法，包括以下步驟：

322、

323、通式(ivc)的化合物和通式(iigb)化合物，在堿性條件下，在催化劑存在下，發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，得到通式(ivga)的化合物；

324、通式(ivga)的化合物，在酸性條件下脫去氨基保護基，得到通式(iv)的化合物；

325、其中：

326、x為鹵素；優(yōu)選為br；

327、ra為氨基保護基；

328、rb為

329、r1、r2、r3和n如通式(iv)中所定義。

330、以上合成方案中提供堿性條件的試劑包括有機堿和無機堿類，所述的有機堿類包括但不限于三乙胺、n,n-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基氨基鋰、雙三甲基硅基氨基鋰、醋酸鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀和正丁醇鈉，所述的無機堿類包括但不限于氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉和氫氧化鋰。

331、以上合成方案中所述的催化劑包括但不限于鈀/碳、四三苯基膦鈀、二氯化鈀、醋酸鈀、二(三苯基膦)二氯化鈀(ii)、雙(二亞芐基丙酮)鈀、氯(2-二環(huán)己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯(lián)苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-聯(lián)苯)]鈀、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀、1,1’-雙(二芐基磷)二氯二戊鐵鈀或三(二亞芐基丙酮)二鈀，優(yōu)選為四三苯基膦鈀或二(三苯基膦)二氯化鈀(ii)。

332、以上合成方案中提供酸性條件的試劑包括但不限于氯化氫、氯化氫的1,4-二氧六環(huán)溶液、三氟乙酸、甲酸、乙酸、鹽酸、硫酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、對苯甲磺酸、me3sicl、tmsotf，優(yōu)選為三氟乙酸。

333、以上合成方案中氨基保護基包括但不限于四氫吡喃基(thp)、叔丁氧羰基、乙?；?、芐基、烯丙基和對甲氧芐基，這些基團可任選地被選自鹵素、烷氧基或硝基中的1-3個取代基所取代。優(yōu)選為四氫吡喃基。

334、上述反應(yīng)優(yōu)選在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限于：乙二醇二甲醚、醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞砜、1,4-二氧六環(huán)、水或n,n-二甲基甲酰胺。