本公開提供化合物以及其組合物和使用方法。所述化合物調(diào)節(jié)活化素受體樣激酶-2(alk2)活性并且可用于治療各種疾病，包括癌癥。
背景技術(shù)：
0、發(fā)明背景
1、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bmp)信號傳導屬于轉(zhuǎn)化生長因子β(tgf-β)超家族并且tgf-β信號傳導配體包括超過25種不同的配體：tgf-β生長和分化因子、bmp和活化素(activin)。bmp配體的結(jié)合引起由兩種組成型活性ii型受體絲氨酸/蘇氨酸激酶(bmprii、actriia或actriib)組成的四聚體受體復合物的組裝，并且活化兩種i型受體絲氨酸/蘇氨酸激酶(alk1、alk2、alk3或alk6)。此外，活化的i型受體使bmp受體反應性smad蛋白質(zhì)1/5/8磷酸化并且與co-smad4締合的活化的smad1/5/8易位至細胞核以調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄。(ross,s.l.等人,cell?metabolism?2012,15,905-917；blobe,g.c.等人,new?england?journal?ofmedicine?2000,342,1350-1358)。
2、i型bmpr激酶活化素a受體(acvr1)也稱為活化素受體樣激酶-2(alk2)。它由配體結(jié)合細胞外結(jié)構(gòu)域和細胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域構(gòu)成，具有絲氨酸/蘇氨酸特異性。據(jù)報告，alk2可介導多種人疾病(massague,j.等人,cell?2000,103,295-309；taylor,k.r.等人,cancerresearch?2014,74,4565-4570)。alk2和alk3已顯示在調(diào)控鐵調(diào)素(hepcidin)水平和影響慢性病貧血方面起到必不可少的作用(andriopoulos,b.等人,nature?genetics?2009?41,482-487；steinbicker,a.u.等人,blood?2011,118,4224-4230；steinbicker,a.u.等人,blood?2011,117,4915-4923)。鐵調(diào)素是主要在肝細胞中合成的較小肽激素并且通過結(jié)合至鐵輸出蛋白膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白(fpn1)并誘導其內(nèi)化和降解來減少十二指腸鐵吸收和單核細胞/巨噬細胞的鐵輸出(theurl,i.等人,haematologica?2011,96,1761-1769；zhao,n.等人,journal?of?clinical?investigation?2013,123,2337-2343)。血清鐵調(diào)素水平升高將增強網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)內(nèi)的鐵儲存并引起鐵利用率的降低和鐵限制性紅細胞生成。鐵調(diào)素表達的不當增加在人體中引起嚴重功能性缺鐵性貧血且對于慢性病貧血(acd)的病理生理學至關(guān)重要(weiss,g.等人,new?england?journal?of?medicine2005,352,1011-1023)。因此，需要調(diào)節(jié)alk2活性的新型化合物。
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、本公開尤其提供一種式i化合物：
2、
3、或其藥學上可接受的鹽，其中組分變量如本文所定義。
4、本公開進一步提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含本公開的化合物或其藥學上可接受的鹽，和至少一種藥學上可接受的載體或賦形劑。
5、本公開進一步提供抑制alk2活性的方法，所述方法包括向患者施用本公開的化合物或其藥學上可接受的鹽。
6、本公開進一步提供治療患者的疾病或病癥的方法，所述方法包括向所述患者施用治療有效量的本公開的化合物或其藥學上可接受的鹽。
7、本公開進一步提供式(i)化合物或其藥學上可接受的鹽用于制備供任何本文所描述的方法使用的藥劑的用途。
1.一種式i化合物：
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中r1選自c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6鹵代烷基、cn、c(o)rb、c(o)nrcrd和c(o)ora；其中所述c1-6烷基、c2-6烯基和c2-6炔基各自任選地被1、2、3或4個獨立地選自r10的取代基取代。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中r1選自c1-6烷基、cn、c(o)nrcrd、c(o)rb和c(o)ora；其中所述c1-6烷基任選地被1、2、3或4個獨立地選自r10的取代基取代。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中r1選自甲基、甲氧基羰基、氨甲?；?、氰基、羥基甲基、甲氧基甲基、n-(4-羥基-4-甲基環(huán)己基)氨甲?；?-乙氧基羰基-哌嗪-1-基羰基。
5.如權(quán)利要求1-3中任一項所述的化合物，其中每個r10選自c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6鹵代烷基、c3-10環(huán)烷基、4-10元雜環(huán)烷基、c6-10芳基、5-10元雜芳基、鹵基、d、cn、ora1、c(o)ora1、nrc1rd1和s(o)2nrc1rd1；其中所述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10環(huán)烷基、4-10元雜環(huán)烷基、c6-10芳基和5-10元雜芳基各自任選地被1或2個獨立地選自r11的取代基取代。
6.如權(quán)利要求1-3中任一項所述的化合物，其中每個r10選自c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、鹵基、d、cn、ora1、c(o)rb1、c(o)nrc1rd1、c(o)ora1、nrc1rd1和s(o)2nrc1rd1；其中所述c1-6烷基任選地被1、2、3或4個獨立地選自r11的取代基取代。
7.如權(quán)利要求1-3中任一項所述的化合物，其中每個r10選自c1-6烷基、ora1和c(o)ora1；其中所述c1-6烷基任選地被1或2個獨立地選自r11的取代基取代。
8.如權(quán)利要求1-3中任一項所述的化合物，其中每個r10選自甲基、oh、甲氧基和乙氧基羰基。
9.如權(quán)利要求1-8中任一項所述的化合物，其中r2是5-6元雜芳基；其中所述5-6元雜芳基具有至少一個成環(huán)碳原子和1、2、3或4個獨立地選自n、o和s的成環(huán)雜原子；其中所述n和s任選地被氧化；其中所述5-6元雜芳基的成環(huán)碳原子任選地被氧代基取代以形成羰基；并且其中所述5-6元雜芳基任選地被1、2、3、4或5個獨立地選自r20的取代基取代。
10.如權(quán)利要求1-8中任一項所述的化合物，其中r2選自苯基和吡唑基；其中所述苯基和吡唑基各自任選地被1或2個獨立地選自r20的取代基取代。