本發(fā)明涉及一種3d打印的組織粘合貼片及其制備方法和用途，屬于醫(yī)用植入材料領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

1、臨床上，外科縫合用于在受傷或手術(shù)后將組織結(jié)合在一起，但是通常存在縫合時(shí)間長(zhǎng)、縫合過(guò)程中會(huì)對(duì)組織造成二次損傷等缺點(diǎn)，另外還會(huì)引起一些并發(fā)癥，如胸外科手術(shù)中肺部創(chuàng)面漏氣、神經(jīng)外科手術(shù)硬腦膜縫合后的腦脊液滲漏等等。近年來(lái)，組織粘合貼片以其操作簡(jiǎn)單省時(shí)并且能夠避免縫合后漏氣漏液等相關(guān)并發(fā)癥的優(yōu)點(diǎn)而受到了廣泛的關(guān)注，其可以作為替代外科縫線的一種方法。這種組織粘合貼片應(yīng)當(dāng)具有良好的生物相容性和可降解性，可以通過(guò)水解或酶解而裂解成可經(jīng)由肝或腎組織代謝出體外，不需要再次手術(shù)去除，并且不會(huì)引起或引起最小的炎性和/或免疫反應(yīng)，不具有刺激作用和/或不抑制組織的愈合過(guò)程。

2、理想的組織粘合貼片應(yīng)具有以下特征：1、良好的生物相容性；2、可降解；3、組織順應(yīng)性；4、粘合性。目前已有的組織粘合材料雖然具有較好的初始粘合力，但粘合力隨時(shí)間推移降低較快，比如可能隨后經(jīng)常在僅僅幾秒或幾分鐘后與組織分離開(kāi)；并且無(wú)法同時(shí)兼顧良好的粘合性和組織順應(yīng)性。通常，為了提高組織粘合貼片的粘合性和力學(xué)性能，會(huì)提高貼片的整體厚度尤其是粘合層的厚度，但當(dāng)貼片整體厚度較大時(shí)，會(huì)導(dǎo)致貼片的柔軟性可能不足以使其容易地順應(yīng)其所應(yīng)用的組織表面，無(wú)法滿足血管、肺或胃腸道等組織傷口滲漏時(shí)的粘附密封要求，并且粘合層厚度較大時(shí)則易發(fā)生溶脹，溶脹會(huì)導(dǎo)致貼片在濕態(tài)情況下持久粘合性較差。當(dāng)組織粘合貼片較薄時(shí)，雖然具有良好的柔軟性，但是其破裂強(qiáng)度較低，也無(wú)法滿足血管、肺或胃腸道等組織傷口滲漏時(shí)的粘附密封要求。

3、另外，現(xiàn)有的組織粘合貼片通常采用旋涂法、澆筑法、流延法等方法進(jìn)行制備，制備方法較復(fù)雜，難以制備得到厚度均一且較薄的貼片。

4、因此，研究一種具有較薄厚度，同時(shí)具有良好的粘合性、組織順應(yīng)性和較高破裂強(qiáng)度的組織粘合貼片，成為亟待解決的技術(shù)問(wèn)題。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、發(fā)明要解決的問(wèn)題

2、本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有的組織粘合貼片無(wú)法同時(shí)兼顧良好的粘合性和組織順應(yīng)性的問(wèn)題，首先提供一種3d打印的組織粘合貼片，本發(fā)明的組織粘合貼片在具有較薄厚度的情況下，還具有優(yōu)異的粘合性、組織順應(yīng)性以及較高的破裂強(qiáng)度。

3、本發(fā)明還提供一種3d打印的組織粘合貼片的制備方法，該制備方法簡(jiǎn)單易行，容易成型，能夠制備得到厚度均一且較薄的組織粘合貼片，且具有較強(qiáng)的破裂強(qiáng)度，能夠緊密的、持久的粘附在組織表面。

4、本發(fā)明還提供一種3d打印的組織粘合貼片的用途，其可以用于多種體內(nèi)組織粘合的場(chǎng)景，尤其是可應(yīng)用于腦脊液滲漏、肺漏以及血管、腸道、胃、動(dòng)脈等組織傷口的粘附密封。

5、用于解決問(wèn)題的方案

6、本發(fā)明提供一種3d打印的組織粘合貼片，其包括：相接觸的支撐層和粘合劑層；其中，

7、所述支撐層源自于成膜組合物，所述成膜組合物包括聚酯化合物，所述支撐層和所述粘合劑層采用3d打印技術(shù)制備得到；并且，

8、所述組織粘合貼片的厚度h1為8μm～30μm，所述組織粘合貼片具有不低于28kpa的破裂強(qiáng)度。

9、進(jìn)一步，設(shè)所述粘合劑層的厚度為h2，設(shè)所述支撐層的厚度為h3，則存在如下關(guān)系：

10、h2＝(0.4～0.6)h1；

11、h3＝(0.4～0.6)h1。

12、進(jìn)一步，所述粘合劑層的厚度h2為4μm～15μm，所述支撐層的厚度h3為4μm～15μm。

13、進(jìn)一步，所述成膜組合物還包含有天然高分子材料，其中，所述聚酯化合物與天然高分子材料的質(zhì)量比為(1～3):(1～3)。

14、進(jìn)一步，所述粘合劑層源自于粘合劑組合物，所述粘合劑組合物包括丙烯酸類(lèi)化合物、光引發(fā)劑和交聯(lián)劑；其中，

15、以所述粘合劑組合物的總質(zhì)量為100％計(jì)，所述丙烯酸類(lèi)化合物的含量為20％～55％，所述光引發(fā)劑的含量為0.1％～0.3％，所述交聯(lián)劑的含量為0.05％～0.6％。

16、進(jìn)一步，至少部分所述丙烯酸類(lèi)化合物具有n-羥基琥珀酰亞胺基，優(yōu)選地，以所述粘合劑組合物的總質(zhì)量為100％計(jì)，具有n-羥基琥珀酰亞胺基的丙烯酸類(lèi)化合物的含量為0.8％～5％；和/或，

17、所述光引發(fā)劑包括α-酮戊二酸、苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基亞膦酸鋰、2-羥基-4'-(2-羥乙氧基)-2-甲基苯丙酮、雙(五氟苯基)鈦茂、氟化二苯基鈦茂中的一種或兩種以上的組合；和/或，

18、所述交聯(lián)劑包括明膠甲基丙烯酸酯、透明質(zhì)酸甲基丙烯酸酯、氧化的甲基丙烯酸海藻酸鹽、聚己內(nèi)酯二丙烯酸酯、n,n-雙(丙烯?；?胱胺、n,n'-亞甲基雙(丙烯酰胺)、聚乙二醇二丙烯酸酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯中的一種或兩種以上的組合。

19、進(jìn)一步，所述粘合劑組合物還包含有可降解生物材料和溶劑；以所述粘合劑組合物的總質(zhì)量為100％計(jì)，所述可降解生物材料的含量為0.5％～15％，所述溶劑的含量為40％～70％。

20、本發(fā)明還提供一種根據(jù)本發(fā)明所述的3d打印的組織粘合貼片的制備方法，其包括以下步驟：

21、分別獲取成膜組合物和粘合劑組合物，優(yōu)選地，所述粘合劑組合物包括丙烯酸類(lèi)化合物、光引發(fā)劑和交聯(lián)劑；

22、對(duì)所述成膜組合物進(jìn)行3d打印，得到支撐層；

23、在紫外光的照射下，在所述支撐層的表面對(duì)所述粘合劑組合物繼續(xù)進(jìn)行3d打印，得到成型體；

24、任選地，對(duì)所述成型體進(jìn)行后處理，得到組織粘合貼片。

25、進(jìn)一步，所述3d打印的氣壓為0.01mpa～0.2mpa，所述3d打印的速度為4mm/s～10mm/s，所述紫外光的波長(zhǎng)為365nm～405nm，所述紫外光照射的時(shí)間為30s～100min。

26、本發(fā)明又提供一種根據(jù)本發(fā)明所述的3d打印的組織粘合貼片用于制備硬腦脊膜密封制品、血管封合制品、肺部密封制品、胃腸道吻合制品、動(dòng)脈吻合制品、腦脊液滲漏制品中的用途。

27、發(fā)明的效果

28、本發(fā)明的3d打印的組織粘合貼片，在具有較薄厚度的情況下，能夠同時(shí)具有優(yōu)異的粘合性和組織順應(yīng)性，且破裂強(qiáng)度不低于28kpa，能夠在壓力條件下更好的順應(yīng)組織運(yùn)動(dòng)，并在組織表面保持緊密的、持久的粘附，有效的抑制傷口附近組織的拉伸變形造成的傷口撕裂。

29、進(jìn)一步，本發(fā)明的3d打印的組織粘合貼片采用可生物相容且可生物降解的材料制備，術(shù)后一定時(shí)間，待傷口愈合后，可以在生理調(diào)節(jié)下降解，無(wú)需二次手術(shù)取出。

30、更進(jìn)一步，本發(fā)明的3d打印的組織粘合貼片可應(yīng)用于體內(nèi)多種組織粘合的場(chǎng)景，尤其是可應(yīng)用于腦脊液滲漏、肺漏以及血管、腸道、胃、動(dòng)脈等組織傷口的粘附密封。

31、本發(fā)明的組織粘合貼片通過(guò)3d打印方法制備，與常規(guī)的制備方法如旋涂法、澆筑法、流延法等相比較，方法更加簡(jiǎn)單，粘合劑組合物在交聯(lián)固化過(guò)程中與支撐層的部分纖維粘附在一起，使得組織粘合貼片中的支撐層和粘合劑層整體結(jié)構(gòu)不會(huì)發(fā)生分層問(wèn)題，容易成型，適合工業(yè)大規(guī)膜的生產(chǎn)。

32、進(jìn)一步，本發(fā)明制備得到的組織粘合貼片厚度均一且較薄，同時(shí)整體還具有較高的破裂強(qiáng)度，能夠在組織表面保持緊密的、持久的粘附。