本發(fā)明專利屬中藥領(lǐng)域，主要涉及一種通過改善肝再生微環(huán)境降低肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的中藥復(fù)方及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、肝癌由于其發(fā)病隱匿、高發(fā)病率、高死亡率、高年增率、高復(fù)發(fā)率、高轉(zhuǎn)移率而被公認(rèn)為重大疑難疾病。由于對(duì)其確切發(fā)病機(jī)制還不十分清楚，目前缺乏可靠的防治措施。以前防治肝癌的努力主要著眼于肝癌細(xì)胞本身，但當(dāng)近些年來認(rèn)識(shí)到肝癌微環(huán)境在肝癌發(fā)生發(fā)展過程中的重要作用后，防治肝癌的理念正在發(fā)生重大轉(zhuǎn)變。在深入了解整個(gè)微環(huán)境對(duì)肝癌發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移的各種影響方式后，著手于切斷肝癌微環(huán)境與肝癌細(xì)胞之間的聯(lián)系是新的防治策略。

2、近些年來，隨著醫(yī)學(xué)科技的迅速發(fā)展，有關(guān)肝癌的發(fā)病機(jī)制與肝癌微環(huán)境的相互關(guān)系有諸多新的發(fā)現(xiàn)。其中，肝再生微環(huán)境的機(jī)制研究提高了人們對(duì)肝癌發(fā)生發(fā)展機(jī)制的認(rèn)識(shí)和防治水平。目前已知肝癌是多因素、多步驟、多基因、多突變的結(jié)果，其發(fā)病機(jī)制雖有多種假說，但確切機(jī)制至今尚未明確是其妨礙提高防治水平的關(guān)鍵科學(xué)問題。研究者一直試圖闡明肝癌的發(fā)生機(jī)制以及細(xì)胞起源。近年腫瘤干細(xì)胞理論備受人們關(guān)注，認(rèn)為腫瘤可能是正常干細(xì)胞在長期自我更新過程中，細(xì)胞微環(huán)境、致癌劑和遺傳因素相互作用于干細(xì)胞引起生長分化調(diào)控途經(jīng)中某些分子發(fā)生遺傳或表觀遺傳學(xué)改變，導(dǎo)致表達(dá)異常，進(jìn)而引起細(xì)胞過度異常增殖。腫瘤不單是一種基因病，而且是一種干細(xì)胞病?；蛲蛔冏饔糜诟杉?xì)胞，干細(xì)胞突變成為腫瘤干細(xì)胞，這是腫瘤發(fā)生、再生、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的關(guān)鍵。最新研究表明，原發(fā)性肝癌可能是肝干細(xì)胞在自我更新過程中失控導(dǎo)致未分化或分化不全的結(jié)果，肝干細(xì)胞的表觀遺傳改變可能是其重要機(jī)制之一，而異常肝再生微環(huán)境在這一過程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。肝癌的肝再生微環(huán)境有別于正常的肝再生微環(huán)境，主要表現(xiàn)為異常表達(dá)的肝再生調(diào)控因子及其相關(guān)受體，紊亂激活或失活的信號(hào)通路，失序的組織結(jié)構(gòu)改變等，統(tǒng)稱異常的或惡化的肝再生微環(huán)境。正常的肝再生微環(huán)境延緩、阻止、甚或逆轉(zhuǎn)肝癌的發(fā)生發(fā)展或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，而異常的或惡化的肝再生微環(huán)境則啟動(dòng)、促進(jìn)、甚或加速肝癌的發(fā)生發(fā)展或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

3、有研究表明，肝臟炎癥和纖維化所形成的異常肝再生微環(huán)境在肝癌發(fā)生發(fā)展中起重要作用，約80％的肝癌發(fā)生在慢性病毒性肝炎引起的慢性炎癥和纖維化背景下，肝癌治療和預(yù)后也因腫瘤分期和肝功能異常程度不同而復(fù)雜化。大多數(shù)慢性肝病均以彌漫性慢性炎癥、壞死和纖維化為特點(diǎn)。慢性炎癥和纖維化發(fā)生是一個(gè)積聚淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞分泌和旁分泌相互作用的動(dòng)態(tài)過程。屬于固有免疫及適應(yīng)性免疫的炎癥細(xì)胞均參與肝損傷和肝再生，肝損傷與肝再生平衡失調(diào)決定肝纖維化的發(fā)生與發(fā)展。損傷的肝細(xì)胞、枯否細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞均參與炎癥誘導(dǎo)?；|(zhì)微環(huán)境、基質(zhì)與浸潤淋巴細(xì)胞的相互作用在決定肝臟慢性炎癥性疾病的纖維化的發(fā)生發(fā)展的同時(shí)，亦影響肝癌的發(fā)生與發(fā)展。業(yè)已證明，慢性病毒性肝炎患者體內(nèi)紊亂的肝再生過程產(chǎn)生大量轉(zhuǎn)化生長因子-β1(tgf-β1)，它是導(dǎo)致肝纖維化異常再生微環(huán)境影響肝癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素。首先，tgf-β/smads信號(hào)傳導(dǎo)通路發(fā)生障礙，細(xì)胞生長周期紊亂，肝細(xì)胞癌變；其次，由于tgf-β的受體在肝癌細(xì)胞表達(dá)降低，而失去對(duì)可能殘留肝癌細(xì)胞增殖的抑制作用；再者，由于高濃度tgf-β1的免疫抑制作用和促進(jìn)體內(nèi)血管形成作用反而造成有利于肝癌產(chǎn)生或復(fù)發(fā)的組織微環(huán)境。近年來，隨著對(duì)干細(xì)胞及干細(xì)胞小境(stem?cell?niche)的存在及其重要性認(rèn)識(shí)的加深，肝再生微環(huán)境在卵圓細(xì)胞激活增殖分化過程中的調(diào)控作用受到了廣泛關(guān)注。肝干細(xì)胞小境的惡化是其轉(zhuǎn)化為肝癌干細(xì)胞的肝再生微環(huán)境，慢性炎癥和損傷后的再生愈合過程失去時(shí)序性和調(diào)控就可能發(fā)生肝癌。惡性轉(zhuǎn)化的肝細(xì)胞可替代再生過程中不典型改變的增生結(jié)節(jié)，其中存在的肝癌干細(xì)胞決定肝癌的發(fā)生與發(fā)展。低氧和炎癥也是刺激可促進(jìn)肝癌生長的血管增生的主要因素。toll樣受體(tlr)4、核轉(zhuǎn)錄因子(nf)-κb等炎癥相關(guān)信號(hào)可通過產(chǎn)生大量細(xì)胞因子、趨化和生長因子、血管和淋巴管增生因子以及改變基質(zhì)促進(jìn)肝癌細(xì)胞增生和遷移。

4、因此，肝再生微環(huán)境紊亂是肝癌發(fā)生發(fā)展的必要條件之一，探討肝再生微環(huán)境對(duì)肝癌發(fā)生發(fā)展影響的相關(guān)機(jī)制，提出通過改善肝癌的肝再生微環(huán)境防治肝癌發(fā)生發(fā)展的措施與方案，提高肝癌防治能力和水平具有重要意義。亟待研究開發(fā)出通過改善肝再生微環(huán)境降低肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的有效中藥制劑。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供一種改善肝再生微環(huán)境降低肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的中藥復(fù)方、制備方法，以及在制備改善肝再生微環(huán)境降低肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的藥物中的應(yīng)用。該中藥復(fù)方處方來源于湖北省中醫(yī)院肝病研究所李瀚旻主任醫(yī)師多年的臨床經(jīng)驗(yàn)方，由其研究團(tuán)隊(duì)研究開發(fā)出一種通過改善肝再生微環(huán)境降低肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的中藥復(fù)方。所述中藥復(fù)方由下列重量份數(shù)的原料藥制成：槲寄生1-30份、菟絲子1-30份、姜黃1-10份、白花蛇舌草1-50份、薏苡仁1-60份。一種中藥復(fù)方制劑，所述制劑包括上述中藥復(fù)方和藥學(xué)上可接受的輔料。優(yōu)選的，所述中藥復(fù)方由下列重量份數(shù)的原料藥制成：槲寄生7-30份、菟絲子5-25份、姜黃5-10份、白花蛇舌草7-40份、薏苡仁7-40份。優(yōu)選的，所述中藥復(fù)方由下列重量份數(shù)的原料藥制成：槲寄生7-15份、菟絲子5-10份、姜黃5-10份、白花蛇舌草7-15份、薏苡仁7-15份。

2、一種中藥復(fù)方制劑，所述制劑包括上述中藥復(fù)方和藥學(xué)上可接受的輔料。

3、所述中藥復(fù)方制劑的制備方法，按重量份取槲寄生、菟絲子、姜黃、白花蛇舌草、薏苡仁5味中藥飲片加水煎煮二次，每次2小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液靜置過夜，取上清液，濃縮至稠浸膏，浸膏貯存?zhèn)溆?；取上述浸稠膏，加入適量淀粉，拌和均勻，置干燥箱中，于80℃以下干燥；將干燥物取出，稱重，粉碎，再加入淀粉使總重量至450g，混勻，備用；取上述藥粉，用80％乙醇制軟材，制粒，于80℃以下干燥，整粒；取上述顆粒，加入0.3％的硬脂酸鎂，混勻，裝入膠囊。

4、本發(fā)明所述中藥復(fù)方，其中槲寄生、菟絲子補(bǔ)益肝腎，姜黃化瘀通絡(luò)軟堅(jiān)，白花蛇舌草、薏苡仁利濕解毒，共奏補(bǔ)腎養(yǎng)肝、活血通絡(luò)、軟堅(jiān)解毒之功。

5、槲寄生味苦、甘，性平。歸肝、腎經(jīng)?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)，除對(duì)心血管系統(tǒng)具有良好的藥理作用外，還具有改善微循環(huán)，抗血小板凝聚作用和抗腫瘤作用。我們用治急慢性肝病獲得良效。

6、菟絲子味辛甘，性平，入肝、腎二經(jīng)。具有補(bǔ)腎益精、養(yǎng)肝明目、安胎的功效。實(shí)驗(yàn)表明:菟絲子水煎液給“陽虛”小鼠灌胃,可使其體重、腎重、胸腺重、白細(xì)胞數(shù)、紅細(xì)胞數(shù)、血紅蛋白以及超氧化物歧化酶的活力顯著增加；給雄性小鼠灌胃,可顯著延長小鼠的游泳時(shí)間和在缺氧條件下的存活時(shí)間.對(duì)小鼠的非特異性抵抗力亦有增強(qiáng)作用.菟絲子可以增加下丘腦-垂體-卵巢促黃體功能,這種作用并不是由于它們直接刺激垂體促黃體激素的分泌,而是由于提高了垂體對(duì)lrh及卵巢對(duì)lh的反應(yīng)性.菟絲子的熱水提取物能明顯延緩7,12-二甲基苯丙蒽(dmba)引起的小鼠皮膚刺瘤的生長和惡性腫瘤的擴(kuò)散.菟絲子醇提水溶液能明顯抑制氚胸腺嘧啶核苷(3h-tdr)摻入艾氏腹水癌細(xì)胞dna的合成,提示其有抗癌作用.菟絲子乙醇提取物有促進(jìn)粒系祖細(xì)胞生長的作用。

7、姜黃辛、苦，溫。歸脾、肝經(jīng)。功能破血行氣，通經(jīng)止痛。具有抗病毒、降血脂、抗炎、利膽、抗氧化、抗腫瘤等多種藥理作用。

8、白花蛇舌草味苦、淡，性寒。主要功效是清熱解毒、消痛散結(jié)、利尿除濕。尤善治療各種類型炎癥。在臨床實(shí)踐中，發(fā)現(xiàn)白花蛇舌草若配伍得當(dāng)，可治療多種疾病，在急慢性肝病和腫瘤疾病中應(yīng)用廣泛。

9、薏苡仁：味甘淡，性涼。歸脾、胃、肺經(jīng)。具有健脾滲濕、清熱排膿、除痹、利水的功能。具有抗腫瘤、增強(qiáng)免疫力(薏苡仁油對(duì)細(xì)胞免疫、體液免疫有促進(jìn)作用)和抗炎等多種藥理作用。

10、本發(fā)明有益效果：本發(fā)明所述中藥復(fù)方具有補(bǔ)腎養(yǎng)肝、活血通絡(luò)、軟堅(jiān)解毒等功效，具有調(diào)控肝再生修復(fù)機(jī)制的作用，是一種使肝臟損傷后肝再生修復(fù)正?；挠行е苿?，主治慢性肝病患者出現(xiàn)肝腎虛損、瘀血阻絡(luò)、毒結(jié)成堅(jiān)諸證者，可以通過抗肝纖維化改善肝再生微環(huán)境降低慢性肝病患者肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。