1.在有需要的受試者中治療晚期實(shí)體瘤的方法,包括向所述受試者施用有效量的式(i)化合物
2.權(quán)利要求1所述的方法,其中所述晚期實(shí)體瘤選自頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌和膀胱移行細(xì)胞癌。
3.權(quán)利要求1所述的方法,其中所述晚期實(shí)體瘤選自肉瘤、結(jié)直腸癌、頭頸癌和前列腺癌。
4.在有需要的受試者中治療血癌的方法,包括向所述受試者施用有效量的式(i)化合物
5.權(quán)利要求4所述的方法,其中所述血癌是白血病。
6.權(quán)利要求4或5所述的方法,其中所述血癌是急性髓系白血病。
7.權(quán)利要求5或6所述的方法,其中所述血癌對(duì)b細(xì)胞淋巴瘤抑制劑具有抵抗性。
8.權(quán)利要求4-7中任一項(xiàng)所述的方法,其中所述血癌對(duì)維奈托克具有抵抗性。
9.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的方法,其中施用有效量的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽激活了所述晚期實(shí)體瘤或血癌中的整合應(yīng)激反應(yīng)途徑(isr)。
10.權(quán)利要求9所述的方法,其中所述isr激活是gcn2依賴性的。
11.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的方法,其中施用有效量的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽誘導(dǎo)了所述晚期實(shí)體瘤或血癌中asns、psat1、phgdh和/或puma的表達(dá)。
12.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的方法,其中施用有效量的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽降低了所述晚期實(shí)體瘤或血癌中s100a8/a9、hif1α、hif2α和/或glut1的蛋白質(zhì)水平。
13.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的方法,其中施用有效量的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽降低了所述晚期實(shí)體瘤或血癌中的線粒體呼吸和/或糖酵解。
14.權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述的方法,其中施用有效量的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽減少了所述受試者中的髓系限制性前體和成熟髓系細(xì)胞。
15.權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的方法,其中施用有效量的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽改變了所述晚期實(shí)體瘤或血癌中涉及氨基酸代謝、氧化應(yīng)激、尿素循環(huán)和/或嘧啶生物合成的代謝物。
16.權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的方法,其中施用有效量的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽減少了所述晚期實(shí)體瘤或血癌中涉及氧化磷酸化的蛋白質(zhì)。
17.權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)所述的方法,其中施用有效量的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽降低了所述晚期實(shí)體瘤或血癌中hif和/或e2f1驅(qū)動(dòng)的轉(zhuǎn)錄的活性。
18.權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)所述的方法,其中施用有效量的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽增加了所述晚期實(shí)體瘤或血癌中atf4和/或jun轉(zhuǎn)錄活性。
19.權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的方法,其中施用有效量的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽包括向所述受試者施用約10mg至約150mg的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,在游離酸當(dāng)量重量基礎(chǔ)上。
20.權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)所述的方法,其中施用有效量的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽包括向所述受試者口服施用約10mg至約150mg的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,在游離酸當(dāng)量重量基礎(chǔ)上。
21.權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)所述的方法,其中施用有效量的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽包括每天向所述受試者口服施用約10mg至約150mg的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,在游離酸當(dāng)量重量基礎(chǔ)上。
22.權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)所述的方法,其中施用有效量的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽包括每天一次向所述受試者口服施用約10mg至約150mg的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,在游離酸當(dāng)量重量基礎(chǔ)上。
23.權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)所述的方法,其中施用有效量的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽包括連續(xù)21天每天一次向所述受試者口服施用約10mg至約150mg式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,在游離酸當(dāng)量重量基礎(chǔ)上。
24.權(quán)利要求1-23中任一項(xiàng)所述的方法,其中所述受試者處于禁食狀態(tài)。
25.權(quán)利要求1-24中任一項(xiàng)所述的方法,其中施用有效量的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽包括在餐前約1小時(shí)或餐后約2小時(shí)向所述受試者施用約10mg至約150mg的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,在游離酸當(dāng)量重量基礎(chǔ)上。
26.權(quán)利要求1-25中任一項(xiàng)所述的方法,其中所述受試者先前施用過至少一種且不超過5種先前線的療法。
27.權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)所述的方法,其中所述藥學(xué)上可接受的鹽是鉀鹽。
28.權(quán)利要求27所述的方法,其中所述鉀鹽是水合物。
29.權(quán)利要求27或28所述的方法,其中所述鉀鹽是一水合物。
30.權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)所述的方法,其進(jìn)一步包括向所述受試者施用有效量的第二治療劑。
31.權(quán)利要求30所述的方法,其中所述第二治療劑選自免疫檢查點(diǎn)抑制劑、egfr抑制劑、抗血管生成劑、維奈托克、氟尿嘧啶及其組合。
32.權(quán)利要求30所述的方法,其中所述第二治療劑選自抗vegfr抗體、氟尿嘧啶、pi3kα抑制劑、mek1/2抑制劑和缺氧誘導(dǎo)因子(hif)抑制劑。
33.權(quán)利要求30所述的方法,其中所述第二治療劑是維奈托克。
34.權(quán)利要求33所述的方法,其中施用有效量的式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和維奈托克比單獨(dú)施用式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或維奈托克更大程度地激活了所述晚期實(shí)體瘤或血癌中的整合應(yīng)激反應(yīng)途徑(isr)。
35.權(quán)利要求30所述的方法,其中所述第二治療劑是抗vegfr抗體。
36.權(quán)利要求30所述的方法,其中所述第二治療劑是hif抑制劑。
37.權(quán)利要求30或36所述的方法,其中所述第二治療劑是貝組替凡。
38.權(quán)利要求30所述的方法,其中所述第二治療劑是5-氟尿嘧啶。
39.權(quán)利要求30所述的方法,其中所述第二治療劑是pi3kα抑制劑。
40.權(quán)利要求30或39所述的方法,其中所述第二治療劑是阿培利司。
41.權(quán)利要求30所述的方法,其中所述第二治療劑是mek1/2抑制劑。
42.權(quán)利要求30或41所述的方法,其中所述第二治療劑是曲美替尼。
43.權(quán)利要求30所述的方法,其中所述第二治療劑是egfr抑制劑。
44.權(quán)利要求30或43所述的方法,其中所述第二治療劑選自奧希替尼和達(dá)克替尼。
45.權(quán)利要求1-44中任一項(xiàng)所述的方法,其中所述受試者是人類。
46.權(quán)利要求1-45中任一項(xiàng)所述的方法,其中所述受試者是成年人。