本發(fā)明涉及醫(yī)藥，具體涉及2，6-二甲氧基-1，4-苯醌在制備治療結(jié)腸炎和/或腹膜炎藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative?colitis,?uc）是一種臨床常見且難以根治的慢性非特異性炎癥性腸道疾?。╥nflammatory?bowel?disease,?ibd），其病變具有連續(xù)性、彌漫性分布特征，主要累及結(jié)直腸黏膜及黏膜下層。該疾病的典型臨床表現(xiàn)包括反復(fù)發(fā)作的黏液膿血便、腹瀉、里急后重、腹痛等，部分患者可伴有發(fā)熱、體重下降等全身癥狀。uc具有臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣、診斷困難、緩解期與活動(dòng)期交替出現(xiàn)、終身易復(fù)發(fā)等特點(diǎn)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。

2、在發(fā)病機(jī)制方面，目前研究認(rèn)為uc是遺傳易感性、環(huán)境因素、腸道菌群失調(diào)、免疫調(diào)節(jié)異常及腸上皮屏障功能障礙等多因素共同作用的結(jié)果。全基因組關(guān)聯(lián)研究（gwas）已鑒定出200多個(gè)uc相關(guān)易感基因位點(diǎn)，如il-23r、atg16l1等，這些基因多參與宿主-微生物互作和免疫調(diào)節(jié)過程。環(huán)境觸發(fā)因素可通過改變腸道菌群組成和代謝產(chǎn)物，破壞腸黏膜免疫耐受。在病理過程中，活化的先天免疫細(xì)胞（如中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）和適應(yīng)性免疫細(xì)胞（如th1、th17細(xì)胞）大量浸潤腸黏膜固有層，釋放促炎因子（tnf-α、il-6、il-17等），同時(shí)抗炎因子（il-10、tgf-β）分泌不足，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)失控。這種免疫微環(huán)境失衡進(jìn)一步加劇腸上皮緊密連接蛋白（occludin、claudin-2）表達(dá)異常，形成“炎癥-屏障損傷-菌群易位”的惡性循環(huán)。

3、臨床研究顯示，uc患者腸黏膜中多種炎癥相關(guān)信號通路異常激活，包括nf-κb和mapk等關(guān)鍵通路。這些通路的過度活化導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子（如il-1β、il-18等）分泌顯著增加。這些細(xì)胞因子通過復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)作用促進(jìn)更多炎癥介質(zhì)釋放，形成正反饋環(huán)路。特別值得注意的是，炎癥反應(yīng)介導(dǎo)的腸上皮細(xì)胞死亡（包括凋亡和壞死等）可導(dǎo)致杯狀細(xì)胞數(shù)量減少，黏液層變薄，最終造成腸黏膜物理屏障和化學(xué)屏障的雙重破壞。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，調(diào)控這些炎癥通路可顯著減輕實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎的病理損傷，這為開發(fā)新型治療策略提供了重要依據(jù)。

4、急性腹膜炎是臨床常見的腹腔急性炎癥性疾病，其典型特征表現(xiàn)為腹膜血管擴(kuò)張、通透性增加、炎性滲出液積聚，并伴隨劇烈腹痛、反跳痛及全身炎癥反應(yīng)綜合征（sirs）。在實(shí)驗(yàn)研究中，alum（明礬，硫酸鋁鉀）作為經(jīng)典的無機(jī)鹽佐劑，因其穩(wěn)定的晶體結(jié)構(gòu)和明確的免疫刺激特性，被廣泛應(yīng)用于建立急性腹膜炎模型。當(dāng)腹腔注射alum后，其帶正電荷的鋁鹽晶體可被腹腔巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等先天免疫細(xì)胞通過吞噬作用攝取，這一過程會(huì)導(dǎo)致溶酶體膜通透性改變，引起細(xì)胞內(nèi)鉀離子外流，并誘發(fā)線粒體功能障礙，導(dǎo)致活性氧（ros）爆發(fā)。這些細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)會(huì)激活多種炎癥信號通路，這些炎癥介質(zhì)通過趨化中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞等免疫細(xì)胞向腹腔浸潤，激活tlr4/myd88等信號通路，最終形成“炎癥因子風(fēng)暴”，導(dǎo)致典型的急性腹膜炎病理改變。

5、uc作為我國常見的炎癥性腸病之一，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及遺傳、環(huán)境、免疫等多重因素。而急性腹膜炎則是一種由感染、化學(xué)刺激或臟器穿孔引起的嚴(yán)重腹腔炎癥，兩者均表現(xiàn)出過度的炎癥反應(yīng)特征。

6、目前uc的臨床治療主要依賴氨基水楊酸類、免疫抑制劑、生物制劑等不同治療手段，這些方法雖能在一定程度上控制病情進(jìn)展，但普遍存在腹痛、腹瀉、發(fā)熱等明顯副作用，嚴(yán)重影響患者的治療依從性和生活質(zhì)量。同樣地，急性腹膜炎的治療主要采用藥物治療和外科干預(yù)相結(jié)合的策略，但抗生素的廣泛使用容易導(dǎo)致耐藥性問題，且缺乏特異性治療手段。因此，開發(fā)一種能治療結(jié)腸炎或腹膜炎且具有低副作用和高效性的新型藥物顯得尤為重要。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供2，6-二甲氧基-1，4-苯醌在制備治療結(jié)腸炎和/或腹膜炎藥物中的應(yīng)用，為結(jié)腸炎和/或腹膜炎的治療提供一種新選擇，解決現(xiàn)有治療潰瘍性結(jié)腸炎的藥物普遍存在明顯副作用的問題，以及解決現(xiàn)有治療腹膜炎的藥物容易導(dǎo)致耐藥性的問題，從而為潰瘍性結(jié)腸炎和急性腹膜炎的治療提供更安全、更高效、更具治療潛力的藥物。

2、為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

3、2，6-二甲氧基-1，4-苯醌在制備治療結(jié)腸炎藥物中的應(yīng)用。

4、其中，天然化學(xué)物質(zhì)2，6-二甲氧基-1，4-苯醌（2，6-dimethoxy-1，4-benzoquinone，dmq）是發(fā)酵小麥胚芽提取物中的主要生物活性成分，存在于各種植物中，可以調(diào)節(jié)多種生物過程，例如電子傳遞活性和氧化磷酸化。dmq通過調(diào)節(jié)akt/mtor信號通路和增強(qiáng)線粒體功能來增加骨骼肌質(zhì)量和性能，可能有助于骨骼肌萎縮的治療和預(yù)防。dmq具有顯著的抗腫瘤活性，對tpa誘導(dǎo)的皮膚癌具有預(yù)防作用、對4-（甲基亞硝胺）-1-（3-吡啶基）-1-丁酮（nnk）誘導(dǎo)的小鼠肺腫瘤有明顯抑制作用，還可以抑制胃癌細(xì)胞生長和誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡。dmq可以降低胃癌細(xì)胞中的mtor信號通路ki-67、磷酸化mtor和磷酸化p70s6k的表達(dá)，是一種新型mtor蛋白激酶抑制劑。除此之外，dmq在脂肪生成抑制中也發(fā)揮重要作用，可顯著降低各種脂肪形成轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，包括過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(ppars-γ)和ccaat/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白α（cebpα）以及脂肪細(xì)胞蛋白2（ap2）和脂肪酸合酶。據(jù)報(bào)道，dmq具有良好的抗炎活性，能以劑量依賴性地抑制lps誘導(dǎo)的no產(chǎn)生，然而目前dmq在潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative?colitis,?uc）和急性腹膜炎中的作用尚未見報(bào)道。因此，本案發(fā)明人通過采用葡聚糖硫酸鈉鹽（dss）誘導(dǎo)的?c57bl/6j?小鼠潰瘍性結(jié)腸炎模型以及alum誘導(dǎo)的急性腹膜炎模型，發(fā)現(xiàn)了dmq對潰瘍性結(jié)腸炎和急性腹膜炎具有顯著的治療效果，從而為uc和急性腹膜炎的臨床治療提供了一種新途徑。

5、由于現(xiàn)有治療潰瘍性結(jié)腸炎的藥物普遍存在明顯副作用的問題，以及現(xiàn)有治療腹膜炎的藥物容易導(dǎo)致耐藥性的問題。這些藥物在臨床治療中存在的局限性促使了天然抗炎成分的開發(fā)。本案發(fā)明人在長期試驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，2，6-二甲氧基-1，4-苯醌能通過調(diào)節(jié)關(guān)鍵炎癥因子的釋放，如il-1β、il-18等，有效控制了炎癥級聯(lián)反應(yīng)，減輕了炎癥風(fēng)暴對組織的二次損傷。且2，6-二甲氧基-1，4-苯醌作為天然化學(xué)物質(zhì)，在保證療效的同時(shí)，顯著降低了傳統(tǒng)藥物治療帶來的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，有效降低了副作用，解決了現(xiàn)有治療潰瘍性結(jié)腸炎的藥物普遍存在明顯副作用的問題，為炎癥性疾病的治療提供新的選擇，從而解決了現(xiàn)有治療腹膜炎的藥物容易導(dǎo)致耐藥性的問題。中藥及其天然活性成分（提取物）作為我國傳統(tǒng)的優(yōu)勢資源，因其具有多靶點(diǎn)、安全系數(shù)高等優(yōu)點(diǎn)，在預(yù)防和治療多種慢性疾病方面應(yīng)用廣泛。中草藥天然產(chǎn)物具有調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞分化、減輕炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激損傷、調(diào)節(jié)腸道菌群、恢復(fù)腸黏膜屏障功能等多種作用，在減少不良反應(yīng)、預(yù)防復(fù)發(fā)等方面具有顯著優(yōu)勢。從而為潰瘍性結(jié)腸炎和急性腹膜炎患者提供了更安全和更高效的治療。

6、優(yōu)選地，所述2，6-二甲氧基-1，4-苯醌的用量為20mg/kg。

7、經(jīng)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的2，6-二甲氧基-1，4-苯醌在低劑量（20?mg/kg）下，相比于楊梅素（40?mg/kg）、膽紅素（30?mg/kg）和蕓香柚皮苷（300?mg/kg）表現(xiàn)出了相當(dāng)?shù)母纳平Y(jié)腸炎效果。從而證明了dmq可能具有更高的生物利用度和更強(qiáng)的抗炎活性，為開發(fā)新型抗結(jié)腸炎藥物提供了重要的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

8、優(yōu)選地，所述治療結(jié)腸炎藥物以所述2，6-二甲氧基-1，4-苯醌為活性成分，加入藥物輔料制成。

9、優(yōu)選地，所述藥物的劑型為片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、貼劑、混懸劑、糖漿劑、口服液、注射劑和栓劑中的至少一種。

10、優(yōu)選地，所述結(jié)腸炎為潰瘍性結(jié)腸炎。

11、優(yōu)選地，所述潰瘍性結(jié)腸炎為葡聚糖硫酸鈉鹽（dss）誘導(dǎo)的潰瘍性結(jié)腸炎。

12、優(yōu)選地，所述2，6-二甲氧基-1，4-苯醌用于降低結(jié)腸組織中il-1β的分泌水平。

13、優(yōu)選地，所述2，6-二甲氧基-1，4-苯醌用于降低腸系膜淋巴結(jié)和脾臟中的il-17a+cd4+t細(xì)胞比例。

14、本發(fā)明還提供2，6-二甲氧基-1，4-苯醌在制備治療腹膜炎藥物中的應(yīng)用。

15、優(yōu)選地，所述2，6-二甲氧基-1，4-苯醌的用量為20mg/kg。

16、經(jīng)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的2，6-二甲氧基-1，4-苯醌在低劑量（20?mg/kg）下，相比于楊梅素（40?mg/kg）、膽紅素（30?mg/kg）和蕓香柚皮苷（300?mg/kg）表現(xiàn)出了相當(dāng)?shù)纳踔粮玫闹委熜Ч亩C明了dmq可能具有更高的生物利用度和更強(qiáng)的抗炎活性，為開發(fā)新型抗腹膜炎藥物提供了重要線索。

17、優(yōu)選地，所述治療腹膜炎藥物以所述2，6-二甲氧基-1，4-苯醌為活性成分，加入藥物輔料制成。

18、優(yōu)選地，所述藥物的劑型為片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、貼劑、混懸劑、糖漿劑、口服液、注射劑和栓劑中的至少一種。

19、優(yōu)選地，所述腹膜炎為急性腹膜炎。

20、優(yōu)選地，所述腹膜炎為硫酸鋁鉀（alum）誘導(dǎo)的急性腹膜炎。

21、在實(shí)驗(yàn)研究中，alum（明礬，硫酸鋁鉀）作為經(jīng)典的無機(jī)鹽佐劑，因其穩(wěn)定的晶體結(jié)構(gòu)和明確的免疫刺激特性，被廣泛應(yīng)用于建立急性腹膜炎模型。當(dāng)腹腔注射alum后，其帶正電荷的鋁鹽晶體可被腹腔巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等先天免疫細(xì)胞通過吞噬作用攝取，這一過程會(huì)導(dǎo)致溶酶體膜通透性改變，引起細(xì)胞內(nèi)鉀離子外流，并誘發(fā)線粒體功能障礙，導(dǎo)致活性氧（ros）爆發(fā)。這些細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)會(huì)激活多種炎癥信號通路，誘導(dǎo)炎性細(xì)胞死亡，并釋放大量損傷相關(guān)分子模式（damps）。這些炎癥介質(zhì)通過趨化中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞等免疫細(xì)胞向腹腔浸潤，激活tlr4/myd88等信號通路，最終形成“炎癥因子風(fēng)暴”，導(dǎo)致典型的急性腹膜炎病理改變。

22、優(yōu)選地，所述2，6-二甲氧基-1，4-苯醌用于抑制眼球血和腹腔液中il-1β的分泌。

23、優(yōu)選地，所述2，6-二甲氧基-1，4-苯醌用于降低腹腔灌洗液中l(wèi)y6g+cd11b+中性粒細(xì)胞的比例和數(shù)量。

24、本發(fā)明的有益效果：

25、本發(fā)明的2，6-二甲氧基-1，4-苯醌在制備治療結(jié)腸炎藥物中的應(yīng)用，相較于現(xiàn)有技術(shù)，具有以下顯著的有益效果：1）顯著降低副作用，提高用藥安全性?，F(xiàn)有治療潰瘍性結(jié)腸炎的藥物（如5-氨基水楊酸類、糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑）常伴隨消化道刺激、肝腎功能損傷、免疫系統(tǒng)抑制等明顯副作用。2，6-二甲氧基-1，4-苯醌通過其獨(dú)特的抗炎和抗氧化機(jī)制，能夠選擇性抑制結(jié)腸黏膜的炎癥反應(yīng)，減少促炎因子（如il-1β）的釋放，同時(shí)避免對正常組織細(xì)胞的非特異性損傷，從而顯著降低胃腸道不適、感染風(fēng)險(xiǎn)及器官毒性，尤其適合長期用藥患者。2）有效克服耐藥性問題，提升治療潛力。傳統(tǒng)抗生素或抗炎藥物治療腹膜炎時(shí)易因病原體突變或炎癥通路代償性激活導(dǎo)致耐藥性，影響療效。2，6-二甲氧基-1，4-苯醌通過多靶點(diǎn)作用（如調(diào)節(jié)nf-κb和nlrp3炎癥小體通路、清除活性氧自由基）協(xié)同抑制炎癥級聯(lián)反應(yīng)，且其非抗生素特性可避免直接誘導(dǎo)微生物耐藥性，為復(fù)發(fā)性或耐藥性腹膜炎提供更可持續(xù)的治療方案。3）高效治療，2，6-二甲氧基-1，4-苯醌在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中均表現(xiàn)出顯著的抗炎效果。它能夠有效抑制炎癥細(xì)胞因子的分泌，可顯著降低血清和腹腔液中il-1β的分泌水平，從而快速緩解炎癥癥狀，加速潰瘍性結(jié)腸炎和急性腹膜炎的愈合過程，提高治療效率。4）雙重適應(yīng)癥拓展，臨床應(yīng)用前景廣闊，2，6-二甲氧基-1，4-苯醌在潰瘍性結(jié)腸炎和急性腹膜炎模型中均表現(xiàn)出卓越的療效：潰瘍性結(jié)腸炎：顯著減輕結(jié)腸組織水腫、潰瘍及隱窩結(jié)構(gòu)破壞，降低疾病活動(dòng)指數(shù)（dai）；急性腹膜炎：快速抑制腹膜滲出液中的炎癥介質(zhì)，減少細(xì)菌移位和腹膜粘連。5）天然來源優(yōu)勢，合成工藝成熟。2，6-二甲氧基-1，4-苯醌可從植物（如丁香、丹參）中提取或通過化學(xué)合成獲得，原料易得且結(jié)構(gòu)明確，便于工業(yè)化生產(chǎn)。其穩(wěn)定的理化性質(zhì)（如脂溶性適中）有利于制成口服制劑（片劑、膠囊）或局部給藥制劑（灌腸液、腹膜灌注液），滿足不同臨床需求。因此，本發(fā)明提供的2，6-二甲氧基-1，4-苯醌兼具高效性、安全性和廣譜抗炎特性，為潰瘍性結(jié)腸炎和急性腹膜炎的治療提供了突破性的解決方案，具有顯著的臨床價(jià)值和社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益。在生物醫(yī)用材料技術(shù)領(lǐng)域，具有推廣應(yīng)用價(jià)值。