本文描述了法尼醇x受體激動(dòng)劑的噴霧干燥的固體分散體、包含此類(lèi)噴霧干燥的固體分散體的藥物制劑以及使用此類(lèi)噴霧干燥的固體分散體和藥物制劑治療與法尼醇x受體活性相關(guān)的病況、疾病或病癥的方法。

背景技術(shù)：

1、法尼醇x受體(fxr)是一種在肝、腸、腎、腎上腺和脂肪組織中高度表達(dá)的核受體。fxr調(diào)節(jié)參與控制膽汁酸合成和轉(zhuǎn)運(yùn)、脂質(zhì)代謝和葡萄糖穩(wěn)態(tài)的多種靶基因。fxr激動(dòng)是許多代謝病癥、肝臟疾病或病況、炎性病況、胃腸疾病或細(xì)胞增殖疾病的治療方式。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、在一個(gè)方面，本文提供了一種噴霧干燥的固體分散體，該噴霧干燥的固體分散體包含：(a)3-羥基氮雜環(huán)丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二環(huán)[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲?；?環(huán)己酯和(b)藥學(xué)上可接受的聚合物；其中將3-羥基氮雜環(huán)丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二環(huán)[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲?；?環(huán)己酯分散在由藥學(xué)上可接受的聚合物形成的聚合物基質(zhì)中。在一些實(shí)施方案中，藥學(xué)上可接受的聚合物選自pvp/va?64、pvp?30、hpmcas-l、hpmcas-m、hpmcas-h、eudragit?l100-55、eudragit?l100、eudragit?epo、hpmc?e15、hpmc?e3、hpmc?e5、hpmcp-hp55和soluplus。在一些實(shí)施方案中，藥學(xué)上可接受的聚合物選自pvp/va?64和hpmcas-m。在一些實(shí)施方案中，藥學(xué)上可接受的聚合物是pvp/va?64。在一些實(shí)施方案中，藥學(xué)上可接受的聚合物是hpmcas-m。在一些實(shí)施方案中，3-羥基氮雜環(huán)丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二環(huán)[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲?；?環(huán)己酯與藥學(xué)上可接受的聚合物的重量比為9:1至1:9。在一些實(shí)施方案中，3-羥基氮雜環(huán)丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二環(huán)[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲?；?環(huán)己酯與藥學(xué)上可接受的聚合物的重量比為3:1至1:3。在一些實(shí)施方案中，3-羥基氮雜環(huán)丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二環(huán)[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)環(huán)己酯與藥學(xué)上可接受的聚合物的重量比為約2:1。在一些實(shí)施方案中，3-羥基氮雜環(huán)丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二環(huán)[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲?；?環(huán)己酯與藥學(xué)上可接受的聚合物的重量比為約1.5:1。在一些實(shí)施方案中，3-羥基氮雜環(huán)丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二環(huán)[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲?；?環(huán)己酯與藥學(xué)上可接受的聚合物的重量比為約1:1。在一些實(shí)施方案中，噴霧干燥的固體分散體還包含非水溶劑。在一些實(shí)施方案中，非水溶劑選自叔丁醇、正丙醇、正丁醇、異丙醇、乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、乙腈、二氯甲烷、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、1-戊醇、乙酸甲酯、四氯化碳、二甲亞砜、六氟丙酮、氯丁醇、二甲砜、乙酸、環(huán)己烷及其混合物。在一些實(shí)施方案中，非水溶劑選自乙醇、甲醇、丙醇、丁醇、異丙醇、叔丁醇、二氯甲烷及其混合物。在一些實(shí)施方案中，非水溶劑是二氯甲烷和甲醇的混合物。在噴霧干燥的固體分散體的一些實(shí)施方案中，3-羥基氮雜環(huán)丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二環(huán)[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲?；?環(huán)己酯是基本上無(wú)定形的。在噴霧干燥的固體分散體的一些實(shí)施方案中，3-羥基氮雜環(huán)丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二環(huán)[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲?；?環(huán)己酯是基本上結(jié)晶的。

2、在另一方面，本文提供了一種包含本文所述的噴霧干燥的固體分散體的藥物制劑，其還包含一種或多種選自一種或多種稀釋劑、一種或多種崩解劑、一種或多種粘合劑、一種或多種潤(rùn)滑劑、一種或多種助流劑和一種或多種表面活性劑的藥學(xué)上可接受的成分。在一些實(shí)施方案中，一種或多種藥學(xué)上可接受的成分選自微晶纖維素、乳糖一水合物、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂、膠體二氧化硅、甘露醇、交聚維酮和硬脂酰富馬酸鈉。在一些實(shí)施方案中，一種或多種藥學(xué)上可接受的成分選自微晶纖維素、乳糖一水合物、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂和膠體二氧化硅。在一些實(shí)施方案中，藥物制劑為片劑形式。在一些實(shí)施方案中，片劑包含約1重量％至約30重量％的噴霧干燥的固體分散體。在一些實(shí)施方案中，片劑包含約5重量％至約25重量％的噴霧干燥的固體分散體。在一些實(shí)施方案中，片劑包含約1重量％至約20重量％的3-羥基氮雜環(huán)丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二環(huán)[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)環(huán)己酯。在一些實(shí)施方案中，片劑包含約1mg、約5mg、約12mg或約25mg的3-羥基氮雜環(huán)丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二環(huán)[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲?；?環(huán)己酯。在一些實(shí)施方案中，藥物制劑為膠囊形式。

3、在另一方面，本文提供了一種治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物的肝臟疾病或病況的方法，該方法包括向有需要的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的本文所述的噴霧干燥的固體分散體或藥物制劑。在一些實(shí)施方案中，疾病或病況是代謝病況。在一些實(shí)施方案中，疾病或病況是肝臟病況。

4、在一些實(shí)施方案中，本文所述的噴霧干燥的固體分散體通過(guò)靜脈內(nèi)施用、皮下施用、口服施用、吸入、經(jīng)鼻施用、皮膚施用或眼部施用施用于哺乳動(dòng)物。在一些實(shí)施方案中，本文所述的藥物制劑通過(guò)靜脈內(nèi)施用、皮下施用、口服施用、吸入、經(jīng)鼻施用、皮膚施用或眼部施用施用于哺乳動(dòng)物。

5、在另一方面，本文描述了一種治療或預(yù)防本文所述的任何一種疾病或病況的方法，該方法包括向有需要的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的本文所述的噴霧干燥的固體分散體或藥物制劑。

6、在另一方面，本文描述了一種治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物的代謝或肝臟病況的方法，該方法包括向有需要的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的本文描述的噴霧干燥的固體分散體或藥物制劑。在其他實(shí)施方案中，代謝或肝臟病況適合用fxr激動(dòng)劑治療。在一些實(shí)施方案中，該方法還包括除了本文所述的噴霧干燥的固體分散體或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物之外，還向哺乳動(dòng)物施用第二治療劑。

7、在另一方面，本文描述了一種治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物的肝臟疾病或病況的方法，該方法包括向哺乳動(dòng)物施用本文描述的噴霧干燥的固體分散體或藥物制劑。在一些實(shí)施方案中，肝臟疾病或病況是酒精性或非酒精性肝病。在一些實(shí)施方案中，肝臟疾病或病況是原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎、膽汁淤積癥、非酒精性脂肪性肝炎(nash)或非酒精性脂肪性肝病(nafld)。在一些實(shí)施方案中，酒精性肝臟疾病或病況是脂肪肝(脂肪變性)、肝硬化或酒精性肝炎。在一些實(shí)施方案中，非酒精性肝臟疾病或病況是非酒精性脂肪性肝炎(nash)或非酒精性脂肪性肝病(nafld)。在一些實(shí)施方案中，非酒精性肝臟疾病或病況是非酒精性脂肪性肝炎(nash)。在一些實(shí)施方案中，非酒精性肝臟疾病或病況是非酒精性脂肪性肝炎(nash)并且伴有肝臟纖維化。在一些實(shí)施方案中，非酒精性肝臟疾病或病況是無(wú)肝臟纖維化的非酒精性脂肪性肝炎(nash)。在一些實(shí)施方案中，非酒精性肝臟疾病或病況是肝內(nèi)膽汁淤積癥或肝外膽汁淤積癥。在一些實(shí)施方案中，肝臟疾病或病況是脂肪性肝炎、膽管炎、脂肪性肝病、膽汁淤積癥、肝硬化、纖維化肝病、肝臟炎癥、原發(fā)性膽汁性膽管炎、膽道閉鎖、alagille綜合征、ifald(腸衰竭相關(guān)肝病)、胃腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)肝病(pnald)、肝炎、肝細(xì)胞癌、膽管癌或其組合。

8、在另一方面，本文描述了一種治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物的肝臟纖維化的方法，該方法包括向哺乳動(dòng)物施用本文描述的噴霧干燥的固體分散體或藥物制劑。在一些實(shí)施方案中，哺乳動(dòng)物被診斷為患有丙型肝炎病毒(hcv)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、原發(fā)性硬化性膽管炎(psc)、肝硬化、威爾遜氏病、乙型肝炎病毒(hbv)、hiv相關(guān)的脂肪性肝炎和肝硬化、慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病(nafld)、酒精性脂肪性肝炎(ash)、原發(fā)性膽汁性肝硬化(pbc)或膽汁性肝硬化。在一些實(shí)施方案中，哺乳動(dòng)物被診斷患有非酒精性脂肪性肝炎(nash)。

9、在另一方面，本文描述了一種治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物的肝臟炎癥化的方法，該方法包括向哺乳動(dòng)物施用本文描述的噴霧干燥的固體分散體或藥物制劑。在一些實(shí)施方案中，哺乳動(dòng)物被診斷為患有丙型肝炎病毒(hcv)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、原發(fā)性硬化性膽管炎(psc)、肝硬化、威爾遜氏病、乙型肝炎病毒(hbv)、hiv相關(guān)的脂肪性肝炎和肝硬化、慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病(nafld)、酒精性脂肪性肝炎(ash)、原發(fā)性膽汁性肝硬化(pbc)或膽汁性肝硬化。在一些實(shí)施方案中，哺乳動(dòng)物被診斷患有非酒精性脂肪性肝炎(nash)。在一些實(shí)施方案中，肝臟炎癥與胃腸道中的炎癥相關(guān)。在一些實(shí)施方案中，哺乳動(dòng)物被診斷患有炎性腸病。

10、在另一方面，本文描述了一種治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物的胃腸疾病或病況的方法，該方法包括向哺乳動(dòng)物施用本文描述的噴霧干燥的固體分散體或藥物制劑。在一些實(shí)施方案中，胃腸疾病或病況是壞死性小腸結(jié)腸炎、胃炎、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、炎性腸病、腸易激綜合征、胃腸炎、輻射誘導(dǎo)的腸炎、假膜性結(jié)腸炎、化療誘導(dǎo)的腸炎、胃食管反流病(gerd)、消化性潰瘍、非潰瘍性消化不良(nud)、乳糜瀉、腸乳糜瀉、術(shù)后炎癥、胃癌發(fā)生、移植物抗宿主病或其任意組合。在一些實(shí)施方案中，胃腸疾病是腸易激綜合征(ibs)、伴有腹瀉的腸易激綜合征(ibs-d)、伴有便秘的腸易激綜合征(ibs-c)、混合型ibs(ibs-m)、未定型ibs(ibs-u)或膽汁酸腹瀉(bad)。

11、在另一方面，本文描述了一種治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物的腎臟疾病或病況的方法，該方法包括向哺乳動(dòng)物施用本文描述的噴霧干燥的固體分散體或藥物制劑。在一些實(shí)施方案中，腎臟疾病或病況是腎纖維化、急性腎損傷、慢性腎損傷、缺血性腎病、糖尿病性腎病、腎小管間質(zhì)性腎炎/腎病、腎小球腎炎/腎病或其組合。

12、在另一方面，本文描述了一種治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物的代謝炎癥介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，該方法包括向哺乳動(dòng)物施用本文描述的噴霧干燥的固體分散體或藥物制劑。在一些實(shí)施方案中，代謝炎癥介導(dǎo)的疾病或病癥是糖尿病。

13、在另一方面，本文描述了一種治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物的脂質(zhì)疾病或病癥的方法，該方法包括向哺乳動(dòng)物施用本文描述的噴霧干燥的固體分散體或藥物制劑。在一些實(shí)施方案中，哺乳動(dòng)物的脂質(zhì)疾病或病癥是血脂異常。

14、在另一方面，本文描述了一種治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物癌癥的方法，該方法包括向哺乳動(dòng)物施用本文描述的噴霧干燥的固體分散體或藥物制劑。在一些實(shí)施方案中，癌癥是前列腺癌、結(jié)腸直腸癌或肝細(xì)胞癌。

15、在另一方面，本文描述了一種治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物的將受益于用fxr激動(dòng)劑治療的疾病或病況的方法，該方法包括向哺乳動(dòng)物施用本文描述的噴霧干燥的固體分散體或藥物制劑。在一些實(shí)施方案中，除了本文所述的噴霧干燥的固體分散體或藥物制劑之外，本文所述的方法還包括施用至少一種附加治療劑。

16、援引并入

17、本說(shuō)明書(shū)中提及的所有出版物和專(zhuān)利申請(qǐng)?jiān)谶m用和相關(guān)的程度上通過(guò)引用并入本文。