本發(fā)明屬于藥物學(xué)領(lǐng)域，涉及藥物合成和藥理學(xué)領(lǐng)域。更具體而言，涉及含有二硫鍵的大環(huán)脂肽類化合物、其藥物組合物及其制備方法和在制備抗感染藥物中的用途。

背景技術(shù)：

1、抗生素的過度使用和濫用導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性迅速發(fā)展，嚴(yán)重威脅人類健康，已經(jīng)成為全球性的公共衛(wèi)生危機(jī)，而近十余年來，大型制藥公司對(duì)新型抗菌藥物研發(fā)投入大幅減少，使得新結(jié)構(gòu)新機(jī)制抗菌藥物研發(fā)相對(duì)滯后，更進(jìn)一步助長了細(xì)菌耐藥性的加劇和蔓延。

2、相對(duì)于革蘭氏陽性菌，革蘭氏陰性菌耐藥性問題更為突出，尤其是多重耐藥(multi-drug?resistance,mdr)和廣泛耐藥(extensively?drug?resistant,xdr)革蘭氏陰性菌引起的感染，已成為全球衛(wèi)生機(jī)構(gòu)面臨的主要挑戰(zhàn)。who在2017年發(fā)布首份抗生素耐藥“重點(diǎn)病原體”清單，最高級(jí)別危急類的三種均為革蘭氏陰性菌，如碳青霉烯類耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌，銅綠假單胞菌以及腸桿菌，這些細(xì)菌導(dǎo)致的感染極其難治。然而，近50年來，無一款對(duì)耐藥革蘭氏陰性菌有效的新結(jié)構(gòu)新機(jī)制的抗菌藥物上市，目前處于臨床研究階段的抗耐藥陰性菌藥物也幾乎都是基于現(xiàn)有藥物的改進(jìn)或升級(jí)換代，無法避免交叉耐藥，且抗菌譜窄，這些狀況導(dǎo)致世界范圍內(nèi)針對(duì)耐藥陰性菌感染正面臨無藥可用的困境。因此研發(fā)對(duì)多藥耐藥菌，特別是對(duì)耐藥革蘭氏陰性菌有效的全新作用機(jī)制的廣譜抗菌藥物具有巨大的科學(xué)和社會(huì)意義。

3、細(xì)菌信號(hào)肽酶是一種重要的膜結(jié)合蛋白酶，對(duì)細(xì)菌前體蛋白跨越細(xì)胞質(zhì)膜轉(zhuǎn)位后的信號(hào)序列進(jìn)行切割去除，對(duì)細(xì)菌自身生存至關(guān)重要。芳香霉素屬于大環(huán)脂肽類化合物，是一類細(xì)菌信號(hào)肽酶i(spase?i)抑制劑，其新穎的化學(xué)結(jié)構(gòu)、獨(dú)特的入膜方式和全新的作用機(jī)制，使得這類化合物對(duì)臨床分離敏感和耐藥的革蘭氏陰性菌均表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗菌活性，且與臨床已有抗菌藥物不存在交叉耐藥，極具發(fā)展前景。

4、基因泰克等公司報(bào)道了一系列大環(huán)脂肽類化合物，最具代表化合物g0775目前正在進(jìn)行臨床前研究，但是，g0775存在抗菌譜較窄的問題，對(duì)大腸桿菌和肺炎克雷伯桿菌表現(xiàn)出較好的活性，對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌和銅綠假單胞菌的活性卻較差，且g0775在動(dòng)物體內(nèi)代謝很不理想，在一定程度上限制了其作為治療系統(tǒng)性感染藥物的可能性。

5、因此，本領(lǐng)域需要一種更廣的抗菌譜，更強(qiáng)的體內(nèi)外抗菌活性，更好的動(dòng)物體內(nèi)代謝性質(zhì)的抗菌化合物。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明將提供一類新型大環(huán)脂肽類化合物，本發(fā)明化合物具有更廣的抗菌譜，更強(qiáng)的體內(nèi)外抗菌活性，更好的動(dòng)物體內(nèi)代謝性質(zhì)，明顯優(yōu)于現(xiàn)有同類化合物。

2、本發(fā)明的目的在于提供一種抗菌譜廣，具備優(yōu)異的體外抗菌活性(尤其是針對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌和銅綠假單胞菌)，優(yōu)良的體內(nèi)藥代性質(zhì)，和優(yōu)異的體內(nèi)藥效的新型大環(huán)脂肽類化合物及其制備方法和用途。

3、在本發(fā)明的第一方面，提供了一種如通式(i)所示的大環(huán)脂肽類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

4、

5、其中，

6、r1為羥基、氨基、

7、r2和r3各自獨(dú)立地為h或取代或未取代的c1-c6烷基；或者，r2和r3與其相鄰的碳原子可連接形成3-7元環(huán)烷環(huán)或3-7元雜烷環(huán)；其中，所述c1-c6烷基任選地被以下基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)取代：c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵素和氨基；

8、n為0、1、2、3、4、5或6；

9、r4為h、取代或未取代的c1-c10烷基、取代或未取代的3-8元環(huán)烷基或取代或未取代的c6-c10芳基，所述c1-c10烷基、3-8元環(huán)烷基、c6-c10芳基任選地被以下基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)取代：苯基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、鹵素、c1-c6烷氧基、c1-c6烷硫基和c1-c6烷硅基；

10、x為取代或未取代的c6-c10芳環(huán)或取代或未取代的3-8元芳雜環(huán)，所述c6-c10芳環(huán)或3-8元芳雜環(huán)任選地被以下基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)取代：c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵素和氨基；

11、y為取代或未取代的c6-c10芳環(huán)或取代或未取代的3-8元芳雜環(huán)，所述c6-c10芳環(huán)或3-8元芳雜環(huán)任選地被以下基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)取代：c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、鹵素和氨基。

12、在另一優(yōu)選例中，所述化合物中的手性碳原子的構(gòu)型為r型或s型。

13、在另一優(yōu)選例中，所述大環(huán)脂肽類化合物具有如通式(ii)所示的結(jié)構(gòu)：

14、

15、其中，r1、r2、r3、r4、x、y、n如本文所述。

16、在另一優(yōu)選例中，r1為羥基、

17、在另一優(yōu)選例中，r1為

18、在另一優(yōu)選例中，r2和r3各自獨(dú)立地為h或取代或未取代的c1-c4烷基。

19、在另一優(yōu)選例中，r2和r3各自獨(dú)立地為h或c1-c3烷基。

20、在另一優(yōu)選例中，r2和r3各自獨(dú)立地為h或甲基。

21、在另一優(yōu)選例中，r2和r3各自獨(dú)立地為h、r-甲基或s-甲基。

22、在另一優(yōu)選例中，r2和r3與其相鄰的碳原子可連接形成3-4元環(huán)烷環(huán)或3-4元雜烷環(huán)。

23、在另一優(yōu)選例中，r2和r3與其相鄰的碳原子可連接形成環(huán)丙烷或環(huán)丁烷。

24、在另一優(yōu)選例中，n為0、1、2或3。

25、在另一優(yōu)選例中，r4為取代或未取代的c1-c8烷基、取代或未取代的3-8元環(huán)烷基或取代或未取代的6元芳基，所述c1-c8烷基、3-8元環(huán)烷基、6元芳基任選地被以下中的一個(gè)或多個(gè)取代：苯基、c2-c4烯基、c2-c4炔基、鹵素、c1-c4烷氧基、c1-c4烷硫基和c1-c4烷硅基。

26、在另一優(yōu)選例中，r4為c1-c8烷基(優(yōu)選c1-c6烷基)、3-6元環(huán)烷基或6元芳基，其中所述c1-c8烷基任選地被鹵素取代。

27、在另一優(yōu)選例中，r4為c1-c6烷基，優(yōu)選為c1-c4烷基，更優(yōu)選為叔丁基。

28、在另一優(yōu)選例中，x為取代或未取代的3-8元含氮芳雜環(huán)，所述3-8元含氮芳雜環(huán)任選地被以下基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)取代：c1-c6烷基、鹵素和氨基。

29、在另一優(yōu)選例中，x為取代或未取代的含有1-2個(gè)氮原子的5-6元芳雜環(huán)，所述芳雜環(huán)任選地被以下基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)取代：c1-c3烷基和鹵素。

30、在另一優(yōu)選例中，x為取代或未取代的嘧啶或吡啶。

31、在另一優(yōu)選例中，x為其中“*”表示靠近酰胺的連接位點(diǎn)，ra、rb各自獨(dú)立地為h、鹵素或c1-c4烷基。

32、在另一優(yōu)選例中，x為其中“*”表示靠近酰胺的連接位點(diǎn)。

33、在另一優(yōu)選例中，y為取代或未取代的苯環(huán)，所述苯環(huán)任選地被以下中的一個(gè)或多個(gè)取代：c1-c6烷基和鹵素。

34、在另一優(yōu)選例中，y為其中“*”表示靠近二硫鍵的連接位點(diǎn)，rc為h、鹵素或c1-c4烷基。

35、在另一優(yōu)選例中，y為其中“*”表示靠近二硫鍵的連接位點(diǎn)。

36、在另一優(yōu)選例中，所述大環(huán)脂肽類化合物具有如通式(iii)所示的結(jié)構(gòu)：

37、

38、其中，r2、r3、r4、n如本文所述；

39、ra、rb、rc各自獨(dú)立地為h、鹵素或c1-c4烷基。

40、在另一優(yōu)選例中，r1、r2、r3、r4、x、y、n各自獨(dú)立地為實(shí)施例1-56中的化合物的對(duì)應(yīng)基團(tuán)。

41、在另一優(yōu)選例中，所述如通式(i)所示的大環(huán)脂肽類化合物的藥學(xué)上可接受的鹽是指所述化合物與有機(jī)酸或無機(jī)酸形成的鹽，其中所述無機(jī)酸選自鹽酸、硫酸、氫溴酸、磷酸、硝酸，所述有機(jī)酸選自甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、檸檬酸、蘋果酸、富馬酸、酒石酸、甲磺酸、苯甲磺酸。

42、在另一優(yōu)選例中，所述如通式(i)所示的大環(huán)脂肽類化合物的藥學(xué)上可接受的鹽是三氟乙酸鹽、鹽酸鹽或硫酸鹽，優(yōu)選四三氟乙酸鹽、四鹽酸鹽或二硫酸鹽。

43、在另一優(yōu)選例中，所述如通式(i)所示的大環(huán)脂肽類化合物選自下組：

44、

45、

46、

47、

48、

49、

50、在本發(fā)明的第二方面，提供了一種藥物組合物，包括：如通式(i)所示的大環(huán)脂肽類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的一種或多種，和藥學(xué)上可接受的載體。

51、在本發(fā)明的第三方面，提供了一種如本發(fā)明第一方面所述的如通式(i)所示的大環(huán)脂肽類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物組合物中的用途，所述藥物組合物用于預(yù)防和/或治療感染性疾病。

52、在另一優(yōu)選例中，所述感染性疾病為多藥耐藥菌引起的感染性疾病。

53、在另一優(yōu)選例中，所述感染性疾病選自下組：因細(xì)菌引起的皮膚、軟組織或上呼吸道感染，以及細(xì)菌引起的肺炎、腦膜炎、心內(nèi)膜炎或敗血癥。

54、在另一優(yōu)選例中，所述多藥耐藥菌為革蘭氏陰性菌。

55、在另一優(yōu)選例中，所述多藥耐藥菌選自下組：大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌，或其組合。

56、在本發(fā)明的第四方面，提供了一種預(yù)防和/或治療感染性疾病的方法，所述方法包括步驟：將如本發(fā)明第一方面所述的如通式(i)所示的大環(huán)脂肽類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽施用于有此需要的對(duì)象。

57、在另一優(yōu)選例中，所述對(duì)象為人或非人哺乳動(dòng)物。

58、應(yīng)理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文(如實(shí)施例)中具體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅，在此不再一一累述。