本發(fā)明屬于化學藥物合成，涉及一種長鏈烷基二酸單叔丁酯的制備方法。
背景技術(shù)：
0、技術(shù)背景
1、長鏈烷基二酸單叔丁酯大多是有機合成中重要的中間體，尤其在醫(yī)藥領(lǐng)域作為重要藥物合成的中間體，長鏈烷基二酸單叔丁酯是合成glp-1類降糖藥物的重要中間體，胰高糖素樣肽-1(glp-1)受體激動劑(或叫g(shù)lp-1類似物)，是目前最新的降血糖藥物，是一類既降血糖，又減少體重的促胰島素分泌藥物。胰高血糖素樣肽-1(glp-1)的類似物，其應(yīng)用使得糖尿病的治療獲得突破性進展。十八烷基二酸單叔丁酯和二十烷基二酸單叔丁酯分別為glp-1類降糖藥物司美格魯肽和替爾泊肽的重要中間體。
2、目前文獻報道的十八烷基二酸單叔丁酯和二十烷基二酸單叔丁酯的方法工藝選擇性差，難以得到高純度目標產(chǎn)物，收率低，成本高，由于制備工藝的局限，限制了其大規(guī)模生產(chǎn)。
3、長鏈烷基二酸單叔丁酯結(jié)構(gòu)如下式(ⅰ)所示：
4、
5、其中n＝9-16，
6、n＝14為十八碳二羧酸單叔丁酯如下式所示：
7、
8、n＝16為二十碳二羧酸單叔丁酯如下式(ⅲ)所示：
9、
10、專利cn114213235a公開了一種制備十八碳二羧酸單叔丁酯的方法，采用油酸為起始原料，路線如下：
11、
12、該方法需要選擇性單酯化長鏈烷烴二酸，選擇性差，提純困難。
13、專利cn11875495a公開了一種制備十八碳二羧酸單叔丁酯的方法，該方法采用葵二酸為起始原料，葵二酸市場供應(yīng)價格很高，生產(chǎn)成本高，且反應(yīng)涉及使用濃硫酸，操作過程存在危險，純度不高。
14、glp-1類降糖藥物涉及重要中間體十八烷基二酸單叔丁酯和二十烷基二酸單叔丁酯的研究開發(fā)具有重大的市場前景和社會經(jīng)濟效益，現(xiàn)有工藝存在二羧酸進行單酯化，選擇性差，純化困難。生產(chǎn)成本高等問題。需要新的合成工藝，解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足。
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、本發(fā)明目的在于提供一種長鏈烷基二酸單叔丁酯的合成方法，以解決目前合成長鏈烷基二酸單叔丁酯時工藝選擇性差，難以得到高純度目標產(chǎn)物，收率低，成本高的問題。本發(fā)明提供一種全新的長鏈烷基二酸單叔丁酯的制備方法。
2、本發(fā)明的方案包括如下步驟：
3、水解式c化合物，得到式d化合物。
4、
5、式d化合物加氫反應(yīng)，得到式e的長鏈烷基二酸單叔丁酯。
6、
7、其中，n＝9、10、11、12、13、14、15或16；
8、優(yōu)選的，通過鈀碳催化加氫得到式e的長鏈烷基二酸單叔丁酯。
9、優(yōu)選的，先進行堿性水解，再用酸性試劑調(diào)整ph值到2-3，得到式d化合物。
10、優(yōu)選的，水解反應(yīng)催化劑是氫氧化鉀或氫氧化鈉；
11、優(yōu)選的，式b化合物發(fā)生烯烴復(fù)分解反應(yīng)，得到式c化合物；
12、
13、或者，式b’化合物發(fā)生烯烴復(fù)分解反應(yīng)，得到式c化合物；
14、
15、優(yōu)選的，上述反應(yīng)的催化劑是grubbs催化劑，優(yōu)選第一代、第二代或第三代grubbs催化劑；
16、優(yōu)選的，將式a和叔丁醇酯化反應(yīng)，得到式b化合物；
17、
18、或者，將式a’化合物和叔丁醇酯化反應(yīng)，得到式b’化合物；
19、
20、優(yōu)選的，先將式a或式a’化合物酰化，再與叔丁醇酯化，得到式b或式b’化合物。
21、本發(fā)明的技術(shù)方案通過步驟設(shè)計，避免了現(xiàn)有技術(shù)中，選擇性較差的單酯化反應(yīng)，避免了產(chǎn)物純化困難，生產(chǎn)成本高等問題。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)長鏈烯二酸二叔丁酯在堿性條件下的水解具有較高的選擇性，優(yōu)先得到單水解產(chǎn)物，因此，本發(fā)明副產(chǎn)物雜質(zhì)少，大大降低了工業(yè)化生產(chǎn)中的操作難度，提高了整個反應(yīng)的產(chǎn)率。上述反應(yīng)的每一步雜質(zhì)均較少，分離難度和成本都顯著降低，更加適合工業(yè)化生產(chǎn)。
1.一種長鏈烷基二酸單叔丁酯的制備方法，所述方法包括如下步驟：
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，通過鈀碳催化加氫得到式e的長鏈烷基二酸單叔丁酯。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，先進行堿性水解，再用酸性試劑調(diào)整ph值到2-3，得到式d化合物。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，水解反應(yīng)催化劑是氫氧化鉀或氫氧化鈉。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，式b化合物發(fā)生烯烴復(fù)分解反應(yīng)，得到式c化合物；
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述烯烴復(fù)分解反應(yīng)的催化劑是grubbs催化劑。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述催化劑是第一代、第二代或第三代grubbs催化劑。
8.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，將式a和叔丁醇酯化反應(yīng)，得到式b化合物；
9.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，先將式a或式a’化合物?；?，再與叔丁醇酯化，得到式b或式b’化合物。