本發(fā)明屬于化學(xué)藥物，具體涉及一種整合素α4β7拮抗劑化合物及其制備方法與應(yīng)用。
背景技術(shù)：
1、整合素家族由α(120-185kd)和β(90-110kd)兩個亞基單位形成的二聚體。哺乳動物種共18種α亞基和8種β亞基。按照不同的組合可以構(gòu)成20余種整合素。α4β7是整合素/整聯(lián)蛋白(integrin)家族成員之一，整合素表達于大部分人類細胞的表面上，其病變造成一組不同的人類疾病，包括血小板病癥、動脈粥樣硬化、癌癥、骨質(zhì)疏松、纖維化、腎臟的糖尿病神經(jīng)病變、黃斑變性以及各種自體免疫和慢性炎癥疾病。目前已經(jīng)確定與α4β7有關(guān)的腸道炎癥疾病包括克羅恩病(crohn's?disease)潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative?colitis)等。
2、現(xiàn)有技術(shù)例如：wo2021076902和wo2019200202公開了作為α4β7整合素的小分子拮抗劑，以及使用其治療多種特定疾病或病狀的方法。
3、目前市場上并沒有針對α4β7所介導(dǎo)炎癥的特異性小分子化合物，臨床上使用的natalizumab是一種人源化的單克隆抗體，靶點為α4亞基，主要用于治療多發(fā)性硬化癥和克羅恩病，但在臨床使用過程中出現(xiàn)過pml(進行性多灶性白質(zhì)腦病)副作用。因此，有必要開發(fā)一種能夠抑制整合素α4β7蛋白的小分子化合物，用于治療與整合素α4β7相關(guān)的疾病。
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、鑒于現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，本技術(shù)提供一種整合素α4β7拮抗劑化合物，或其異構(gòu)體、或其消旋體、或其可藥用的鹽，及其制備方法與應(yīng)用。作為α4β7整合素的小分子拮抗劑，以及使用其治療多種特定疾病或病狀的方法。
2、第一方面，本技術(shù)提供一種通式(i)所示的化合物，或其或其異構(gòu)體、或其消旋體、或其可藥用的鹽：
3、一種通式(i)所示的化合物，或其異構(gòu)體、或其消旋體、或其前藥、或其可藥用的鹽，
4、
5、其中，
6、r0選自氫、烷基、鹵素；
7、r1選自氫、鹵素、取代或未取代的烷基、烷氧基、炔基、烷硫基、烷基磺酰胺、取代或未取代的烷基酰胺基、取代或未取代的烷基?；?、取代或未取代的-n(a1)(a2)，其中，a1和a2獨立地選自氫、烷基，或者a1和a2一起環(huán)化形成取代或未取代、飽和或未飽和的雜環(huán)烷基、取代或未取代的7-10元雜雙環(huán)，取代或未取代的芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基；所述取代選自烷基、鹵素、環(huán)烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氧代(＝o)、羥基、鹵素；
8、r2選自氫、烷基、環(huán)烷基、鹵素、烯烴基、鹵代烯烴基；
9、r3選自烷基、環(huán)烷基、鹵素；
10、每個r4獨立地選自氫、鹵素、烷基、氰基、烷氧基、鹵代烷基、環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵代雜環(huán)烷基；
11、r5選自烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基；
12、r6選自氫、烷基、
13、r’、r”獨自選自氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基，或者r’、r”一起環(huán)化為取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基，所述取代選自烷基、鹵素、鹵代烷基；
14、每個r7獨立地選自氫、鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷氧烷基、環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基，或者取代或未取代的a環(huán)、-(ch2)1-5n(r8)(r9)、-(ch2)1-5c(r10)(r11)、-(ch2)1-5c(r12)(r13)n(r8)(r9)、-c(r12)(r13)(ch2)1-5n(r8)(r9)，所述取代選自烷基、鹵素、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、氧代(＝o)，所述取代基是一個或者多個，可以是多個相鄰的取代基形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；
15、其中，所述a環(huán)選自取代或未取代的
16、其中，r8、r9獨自選自氫、烷基，或者r8和r9一起環(huán)化形成取代或未取代的4-6元雜環(huán)烷基，所述取代選自烷基、烷氧基、羥基、鹵素、鹵代烷基；
17、所述r10、r11一起環(huán)化為取代或未取代環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基，所述取代選自烷基、鹵素、鹵代烷基；
18、所述r12、r13一起環(huán)化為取代或未取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基，所述取代選自烷基、鹵素；
19、當(dāng)r1選自氫、烷基、鹵素時，至少一個所述r7獨立地選自a環(huán)、烷氧基、烷氧烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基，取代的-(ch2)1-5n(r8)(r9)，或取代或未取代的-(ch2)1-5c(r10)(r11)、-(ch2)1-5c(r12)(r13)n(r8)(r9)、-c(r12)(r13)(ch2)1-5n(r8)(r9)，所述取代選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素、鹵代烷基；
20、m、n分別獨立地為0、1、2、3或4。
21、作為本發(fā)明的一種優(yōu)選方案，當(dāng)m、n均為3，r0選自氫，至少一個r7選自a環(huán)，r’、r”選自氫時，所述化合物選自式(ii)、(iia)所示的化合物：
22、
23、其中，r1選自氫、鹵素、氰基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵代雜環(huán)烷基、烷基磺酰胺、烷基酰胺基、-n(a1)(a2)，a1和a2獨立地選自氫、烷基，或者a1和a2一起環(huán)化形成飽和或不飽和、取代或未取代的4-6元雜環(huán)烷基，取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基，所述取代選自烷基、烷氧基、羥基、鹵素、氧代；
24、r2、r3獨立地選自氫、鹵素、氰基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵代雜環(huán)烷基；
25、r4a、r4b、r4c獨立地選自氫、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基；
26、r5選自氫、烷基、環(huán)烷基；
27、r6選自氫、烷基、環(huán)烷基；
28、r7a、r7b獨立地選自氫、鹵素、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基；
29、a環(huán)選自取代或未取代的其中，所述取代選自烷基、鹵素、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、氧代，所述取代基是一個或者多個，可以是多個相鄰的取代基形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。
30、作為本發(fā)明的一種優(yōu)選技術(shù)方案，當(dāng)n為2，r0、r’、r”選自氫時，所述化合物選自式(iii)、(iiia)所示的化合物：
31、
32、其中，m為1、2、3或4；
33、r1選自氫、烷基、鹵代烷基、烷氧基、取代或未取代的-n(a1)(a2)，其中，a1和a2獨立地選自氫、烷基，或者a1和a2一起環(huán)化形成取代或未取代的雜環(huán)烷基；所述取代選自烷基、鹵素、環(huán)烷基、烷氧基、鹵代烷基；
34、r2選自烷基、環(huán)烷基、鹵素；
35、r3選自烷基、環(huán)烷基、鹵素；
36、每個r4獨立地選自氫、鹵素、烷基、鹵代烷基；
37、r5選自烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基；
38、r6選自氫、烷基；
39、r7a獨立地選自氫、鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、環(huán)烷基；
40、r7c獨立地選自取代或未取代的所述取代選自烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基；
41、其中，x選自n或ch，n選自1、2或3；
42、所述ra、rb一起環(huán)化為取代或未取代的雜環(huán)烷基，所述取代選自烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基；
43、其中，當(dāng)x選擇n時，所述ra、rb一起環(huán)化為其中，rc、rd中的一個選自氫，另一個選自鹵代烷基、烷氧基，或者r1選自烷基，rc、rd獨自選自烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基。
44、作為本發(fā)明的一種優(yōu)選技術(shù)方案，所述烷基選自c1-6的烷基，所述c1-6的烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、叔戊基、1,2-二甲基丙基、異戊基、新戊基、正己基、異己基、仲己基、叔己基、新己基、2-甲基戊基、1，2-二甲基丁基、1-乙基丁基；
45、所述烷氧基選自c1-6烷氧基，所述c1-6烷氧基選自甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、仲戊氧基、1-乙基丙氧基、2-甲基丁氧基、叔戊氧基、1,2-二甲基丙氧基、異戊氧基、新戊氧基、正己氧基、異己氧基、仲己氧基、叔己氧基、新己氧基、2-甲基戊氧基、1，2-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基；所述烷氧烷基選自c1-4的烷氧c1-4的烷基，進一步選自甲氧甲基、甲氧乙基、甲氧丙基、甲氧丁基、乙氧甲基、乙氧乙基、乙氧丙基、乙氧丁基、丙氧甲基、丙氧乙基、丙氧丙基、丙氧丁基、丁氧甲基、丁氧乙基、丁氧丙基、丁氧丁基；
46、所述烯烴基選自c2-6的烯基，c2-6的烯基選自乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1，2-二甲基-1-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、1，2-二甲基-1-丁烯基、1，2-二甲基-2-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1，3-二甲基-1-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、1，3-二甲基-3-丁烯基、2，2-二甲基-3-丁烯基、2，3-二甲基-1-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-3-丁烯基、3，3-二甲基-1-丁烯基、3，3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1，1，2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基和1-乙基-2-甲基-2-丙烯基；
47、所述烷氧烷基甲氧甲基、甲氧乙基、甲氧丙基、甲氧丁基、甲氧戊基、甲氧己基、乙氧甲基、乙氧乙基、乙氧丙基、乙氧丁基、乙氧戊基、乙氧己基、丙氧甲基、丙氧乙基、丙氧丁基、丙氧戊基、丙氧己基、丁氧甲基、丁氧乙基、丁氧丙基、丁氧丁基、丁氧戊基、丁氧己基、戊氧甲基、戊氧乙基、戊氧丙基、戊氧丁基、戊氧戊基、戊氧己基、己氧甲基、己氧乙基、己氧丙基、己氧丁基、己氧戊基、己氧己基；
48、所述炔基選自c2-6的炔基，所述c2-6的炔基選自乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基；
49、所述環(huán)烷基選自c3-8的環(huán)烷基，所述c3-8的環(huán)烷基選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基，所述雜環(huán)烷基是指環(huán)烷基上至少一個碳原子被雜原子取代；
50、所述烷基環(huán)烷基是指環(huán)烷基一個或多個氫原子被烷基取代，所述環(huán)烷基烷基指所述烷基上一個或多個氫原子被環(huán)烷基取代。
51、作為本發(fā)明的一種優(yōu)選技術(shù)方案，所述芳基選自五元環(huán)、六元環(huán)；所述雜芳基是指芳基上至少一個碳原子被雜原子取代，所述雜原子選自氮、氧、硫，所述雜原子為一個或者多個。
52、作為本發(fā)明的一種優(yōu)選技術(shù)方案，所述鹵素選自氟、氯、溴、碘；所述鹵代烷基指烷基上至少一個氫原子被鹵素取代，所述鹵代烷氧基指烷氧基上至少一個氫原子被鹵素取代，鹵代烯烴基是指烯烴基上至少一個氫原子被鹵素取代。
53、作為本發(fā)明的一種優(yōu)選技術(shù)方案，所述7-10元雜雙環(huán)選自：
54、作為本發(fā)明的一種優(yōu)選技術(shù)方案，選自具有下式結(jié)構(gòu)(ia)的化合物，或其異構(gòu)體、或其消旋體、或其可藥用的鹽：
55、
56、其中，r0、r1、r2、r3、r4、r6、r’、r”、r7及m、n如上所定義。
57、作為本發(fā)明的一種優(yōu)選技術(shù)方案，所述m為2、3或4，n為1、2或3；
58、r0選自氫、氟；
59、所述r1選自氫、甲基、乙基、異丙基、丙炔、氯、氟、環(huán)丙基、甲氧基、、
60、取代的r1選自：
61、
62、所述r2選自氟、氯、甲基、乙基、鹵代烯基；
63、所述r3選自甲基、氯、氟；
64、所述r4選自氫、甲基、氟、三氟甲基；
65、所述r5選自乙基、丙基、
66、所述r6選自氫、甲基、乙基、異丙基、
67、所述r’、r”為氫或者一起環(huán)化為環(huán)丙基；
68、所述r7選自氟、甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基、甲氧基、二氟亞甲基、三氟甲基、
69、
70、
71、當(dāng)r1選自氫、甲基時，至少一個所述r7獨立地選自環(huán)丙基、甲氧基、
72、
73、作為本發(fā)明的一種優(yōu)選技術(shù)方案，所述化合物，或其異構(gòu)體、或其消旋體、或其前藥、或其可藥用的鹽選自表1所示的結(jié)構(gòu)。
74、作為本發(fā)明的一種優(yōu)選技術(shù)方案，所述前藥是指r6選自氫對應(yīng)的羧酸形成羧酸酯，包括但不限于：烷基酯、烷基羰基氧基烷基酯、烷氧基羰基氧基烷基酯、(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯，更優(yōu)選地，所述r6選自甲基、乙基、異丙基、
75、作為本發(fā)明的一種優(yōu)選技術(shù)方案，所述前藥化合物選自：
76、
77、作為本發(fā)明的一種優(yōu)選技術(shù)方案，所述藥學(xué)上可接受的鹽是指所述化合物，或其異構(gòu)體、或其消旋體、或其前藥、或其可藥用的鹽與藥學(xué)上可接受的酸或堿制備。
78、作為本發(fā)明的一種優(yōu)選技術(shù)方案，所述化合物，或其異構(gòu)體、或其消旋體、或其前藥、或其可藥用的鹽的一個以上的氫原子上被同位素氘取代。
79、本發(fā)明進一步提供了一種藥物組合物，其特征在于，包含治療有效量的所述化合物，或其異構(gòu)體、或其消旋體、或其前藥、或其可藥用的鹽和藥物可接受的載體。
80、本發(fā)明進一步提供了所述化合物，或其異構(gòu)體、或其消旋體、或其前藥、或其可藥用的鹽的醫(yī)藥用途，具體地，在制備用于治療疾病的藥物中的用途，所述疾病為α4β7相關(guān)疾病，具體選自腸炎等病癥。
81、上述實施例為本發(fā)明較佳的實施方式，但本發(fā)明的實施方式并不受上述實施例的限制，其他的任何未背離本發(fā)明的精神實質(zhì)與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡化，均應(yīng)為等效的置換方式，都包含在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
82、為清楚起見，本文定義了在化合物的描述中所使用的通用術(shù)語。
83、除非另有說明，本文所用的下列術(shù)語和短語旨在具有下列含義。一個特定的術(shù)語或短語在沒有特別定義的情況下不應(yīng)該被認(rèn)為是不確定的或不清楚的，而應(yīng)該按照普通的含義去理解。當(dāng)本文中出現(xiàn)商品名時，意在指代其對應(yīng)的商品或其活性成分。這里所采用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”，是針對那些化合物、材料、組合物和/或劑型而言，它們在可靠的醫(yī)學(xué)判斷的范圍之內(nèi)，適用于與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥，與合理的利益/風(fēng)險比相稱。
84、術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指本發(fā)明化合物的鹽，由本發(fā)明發(fā)現(xiàn)的具有特定取代基的化合物與藥學(xué)上可接受的酸或堿制備。
85、除了鹽的形式，本發(fā)明所提供的化合物還存在前藥形式。本文所描述的化合物的前藥容易地在生理條件下發(fā)生化學(xué)變化從而轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的化合物。此外，前體藥物可以在體內(nèi)環(huán)境中通過化學(xué)或生化方法被轉(zhuǎn)換到本發(fā)明的化合物。
86、本發(fā)明的某些化合物可以以非溶劑化形式或者溶劑化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶劑化形式與非溶劑化的形式相當(dāng)，都包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
87、本文所描述的化合物的前藥容易地在生理條件下發(fā)生化學(xué)變化從而轉(zhuǎn)化成化合物。此外，前體藥物可以在體內(nèi)環(huán)境中通過化學(xué)或生化方法被轉(zhuǎn)換到化合物。
88、本發(fā)明的某些前藥化合物可以以非溶劑化形式或者溶劑化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶劑化形式與非溶劑化的形式相當(dāng)，都包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。本發(fā)明的化合物或前藥化合物可以存在特定的幾何或立體異構(gòu)體形式。本發(fā)明設(shè)想所有的這類化合物，包括順式和反式異構(gòu)體、(-)-和(+)-對映體、(r)-和(s)-對映體、非對映異構(gòu)體、(d)-異構(gòu)體、(l)-異構(gòu)體，阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體，及其外消旋混合物和其他混合物，所述混合物例如對映異構(gòu)體或非對映體富集的混合物，所有這些混合物都屬于本發(fā)明的范圍之內(nèi)。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構(gòu)體以及它們的混合物，均包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
89、例如：的異構(gòu)體
90、可以通過的手性合成或手性試劑或者其他常規(guī)技術(shù)制備光學(xué)活性的(r)-和(s)-異構(gòu)體，以及d和l異構(gòu)體，阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體等。如果想得到本發(fā)明某化合物的一種對映體，可以通過不對稱合成或者具有手性助劑的衍生作用來制備，其中將所得非對映體混合物分離，并且輔助基團裂開以提供純的所需對映異構(gòu)體?；蛘?，當(dāng)分子中含有堿性官能團(如氨基)或酸性官能團(如羧基)時，與適當(dāng)?shù)墓鈱W(xué)活性的酸或堿形成非對映異構(gòu)體的鹽，然后通過本領(lǐng)域所公知的常規(guī)方法進行非對映異構(gòu)體拆分，然后回收得到純的對映體。此外，對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的分離通常是通過使用色譜法完成的，所述色譜法采用手性固定相，并任選地與化學(xué)衍生法相結(jié)合(例如由胺生成氨基甲酸鹽)。
91、本發(fā)明化合物分子的原子是同位素，通過同位素衍生化通?？梢匝娱L半衰期、降低清除率、代謝穩(wěn)定和提高體內(nèi)活性等效果。并且，包括一個實施方案，其中至少一個原子被具有相同原子數(shù)(質(zhì)子數(shù))和不同質(zhì)量數(shù)(質(zhì)子和中子和)的原子取代。本發(fā)明化合物中包括的同位素的實例包括氫原子、碳原子、氮原子、氧原子、磷原子、硫原子、氟原子、氯原子，其分別包括2h、3h、13c、14c、15n、17o、18o、31p、32p、35s、18f、36cl。特別的是，隨其衰退而發(fā)射輻射的放射性同位素例如3h或14c可用于藥物制劑或者體內(nèi)化合物的局部解剖學(xué)檢驗。穩(wěn)定的同位素既不隨其量衰減或變化，也不具有放射性，因此其可以安全使用。當(dāng)構(gòu)成本發(fā)明化合物分子的原子是同位素時，通過用包含相應(yīng)同位素的試劑替代合成中所用的試劑，可以根據(jù)通用方法轉(zhuǎn)化同位素。
92、本發(fā)明的化合物可以在一個或多個構(gòu)成該化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素標(biāo)記化合物，比如氘(2h)，碘-125(125i)或c-14(14c)。本發(fā)明的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
93、進一步地，本發(fā)明的化合物一個或多個氫原子上被同位素氘(2h)取代，本發(fā)明化合物氘代后，具有延長半衰期、降低清除率、代謝穩(wěn)定和提高體內(nèi)活性等效果。
94、例如：的氘代化合物
95、所述同位素衍生物的制備方法通常包括：相轉(zhuǎn)移催化方法。例如，優(yōu)選的氘化方法采用相轉(zhuǎn)移催化劑(例如，四烷基銨鹽，nbu4hso4)。使用相轉(zhuǎn)移催化劑交換二苯基甲烷化合物的亞甲基質(zhì)子，導(dǎo)致比在酸(例如，甲磺酸)存在下用氘化硅烷(例如三乙基氘化甲硅烷)或用路易斯酸如三氯化鋁采用氘化硼酸鈉還原而引入較高的氘。
96、術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體”是指能夠遞送本發(fā)明有效量活性物質(zhì)、不干擾活性物質(zhì)的生物活性并且對宿主或者患者無毒副作用的任何制劑載體或介質(zhì)，代表性的載體包括水、油、蔬菜和礦物質(zhì)、膏基、洗劑基質(zhì)、軟膏基質(zhì)等。這些基質(zhì)包括懸浮劑、增粘劑、透皮促進劑等。它們的制劑為化妝品領(lǐng)域或局部藥物領(lǐng)域的技術(shù)人員所周知。關(guān)于載體的其他信息，可以參考remington:the?science?andpractice?ofpharmacy,21sted.,lippincott,williams&wilkins(2005)，該文獻的內(nèi)容通過引用的方式并入本文。
97、術(shù)語“賦形劑”通常是指配制有效的藥物組合物所需要載體、稀釋劑和/或介質(zhì)。
98、針對藥物或藥理學(xué)活性劑而言，術(shù)語“有效量”或“治療有效量”是指無毒的但能達到預(yù)期效果的藥物或藥劑的足夠用量。對于本發(fā)明中的口服劑型，組合物中一種活性物質(zhì)的“有效量”是指與該組合物中另一種活性物質(zhì)聯(lián)用時為了達到預(yù)期效果所需要的用量。有效量的確定因人而異，取決于受體的年齡和一般情況，也取決于具體的活性物質(zhì)，個案中合適的有效量可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)常規(guī)試驗確定。
99、術(shù)語“活性成分”、“治療劑”，“活性物質(zhì)”或“活性劑”是指一種化學(xué)實體，它可以有效地治療目標(biāo)紊亂、疾病或病癥。
100、“任選”或“任選地”指的是隨后描述的事件或狀況可能但不是必需出現(xiàn)的，并且該描述包括其中所述事件或狀況發(fā)生的情況以及所述事件或狀況不發(fā)生的情況。
101、本發(fā)明的化合物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的多種合成方法來制備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學(xué)合成方法的結(jié)合所形成的實施方式以及本領(lǐng)域技術(shù)上人員所熟知的等同替換方式，優(yōu)選的實施方式包括但不限于本發(fā)明的實施例。