本發(fā)明涉及核醫(yī)學(xué)，具體涉及用于sigma1受體顯像的化合物及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
1、sigma1受體是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(er)中的一種多功能的跨膜蛋白，具有三聚體結(jié)構(gòu)，分子量約為25kda，由223個氨基酸組成，主要位于線粒體相關(guān)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上。廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，包括大腦皮層、小腦、前額葉、頂葉皮層、嗅球、下丘腦、海馬體和丘腦。除了在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的分布，sigma1受體也在肝臟、腎臟、肺、肌肉、膀胱等組織器官中。
2、sigma1受體主要生理功能包括參與細(xì)胞信號傳導(dǎo)、調(diào)節(jié)受體和離子通道；與多種神經(jīng)退行性疾病和癌癥的發(fā)生有關(guān)，包括阿爾茨海默病、帕金森病、腦卒中、神經(jīng)性疼痛、精神分裂和抑郁癥等。同時，由于sigma1受體具有促進(jìn)細(xì)胞存活和調(diào)節(jié)多種細(xì)胞功能的作用，自發(fā)現(xiàn)以來，一直被認(rèn)為是藥物成癮、精神分裂癥、抑郁癥、阿爾茨海默病等疾病的重要研究靶點。
3、使用正電子發(fā)射斷層掃描(pet)示蹤劑，進(jìn)行非侵入性成像，是sigma1受體定量的一種有效手段。由于sigma1受體存在于細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞質(zhì)中，特別是在腦部，還存在著血腦屏障，使得sigma1受體探針開發(fā)難度巨大，除了要求具有高特異性、強(qiáng)親和力外，還要求具有良好的跨膜運輸性質(zhì)。否則，受體只能與少量的配體探針結(jié)合，靶與非靶放射性攝取比值低，導(dǎo)致圖像不清晰。
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、[技術(shù)問題]
2、為了解決現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，本發(fā)明提供一種用于sigma1受體顯像的pet探針。所述探針具備良好的通過血腦屏障性能，能靶向sigma1受體。所述探針使用18f標(biāo)記，其聚集于sigma1受體時，受體表現(xiàn)為高放射性攝取，使得受體自身的分布和密度在圖像清晰顯現(xiàn)。同時，本發(fā)明為該探針開發(fā)了可行的、易于實現(xiàn)的合成方法。
3、[技術(shù)方案]
4、為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：
5、在第一方面，本發(fā)明提供了式(i)所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽：
6、
7、其中，
8、x選自-ch-或-n-；
9、r選自
10、在一種實施方式中，所述x為-ch-，所述r為
11、或者，
12、所述x為-n-，所述r為
13、在一種實施方式中，所述式(i)所述的化合物為1-(4-氟[18f]芐基)-4-(2-(4-氟苯氧基)乙基)哌嗪，所述1-(4-氟[18f]芐基)-4-(2-(4-氟苯氧基)乙基)哌嗪具有如下式(ii)所述的結(jié)構(gòu)：
14、
15、在一種實施方式中，所述化合物為1-(4-氟[18f]苯基)-4-(2-(4-氟苯氧基)乙基)哌嗪，所述1-(4-氟[18f]苯基)-4-(2-(4-氟苯氧基)乙基)哌嗪具有如下式(iii)所述的結(jié)構(gòu)：
16、
17、????????????????
18、在一種實施方式中，所述化合物為4-(4-氟[18f]芐基)-1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)哌啶，所述4-(4-氟[18f]芐基)-1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)哌啶具有如下式(iv)所述的結(jié)構(gòu)：
19、
20、在第二方面，本發(fā)明提供了第一方面所述的式(i)所述的化合物的制備方法，包括如下步驟：
21、
22、s1、將化合物(a)反應(yīng)生成化合物(b)；
23、s2、將化合物(b)與化合物(c)反應(yīng)生成式(i)所述的化合物；
24、其中，
25、步驟s1的反應(yīng)條件包括：
26、1)18f-的吸附洗脫：利用陰離子交換將18f洗脫至溶劑，除去步驟1)溶劑中的水分；
27、2)偶聯(lián)反應(yīng)：在催化劑cu(otf)2py4的存在下催化18f與化合物(a)反應(yīng)，生成18f-芳基化合物；
28、3)水解：酸水解步驟2)所得18f芳基化合物，得到化合物(b)；
29、步驟s2的反應(yīng)條件包括：在堿性條件下進(jìn)行所述反應(yīng)。
30、在一種實施方式中，所述步驟s1的反應(yīng)條件包括：
31、1)取18f吸附于qma柱上，用四乙基碳酸氫銨甲醇溶液將18f從qma洗脫至反應(yīng)瓶，除水；
32、2)取化合物(a)、cu(otf)2py4溶于二甲基乙酰胺，加入核素反應(yīng)瓶中，反應(yīng)；
33、3)向步驟2)反應(yīng)液中加入水，混合均勻，混合液濾過固相萃取c18柱，使用水洗滌c18柱，乙腈洗脫c18柱，蒸干乙腈；
34、4)向步驟3)所述反應(yīng)體系中加入三氟乙酸的二氯甲烷溶液，室溫水解，吹干二氯甲烷，加入水，調(diào)節(jié)ph至中性，將溶液濾過固相萃取c18柱，吹干c18柱，乙醇洗脫，吹干乙醇，得到化合物(b)。
35、在一種實施方式中，所述方法的合成路線如下所示：
36、
37、在第三方面，本發(fā)明提供了用于sigma1受體顯像的pet探針，所述用于sigma1受體顯像的pet探針含有第一方面所述的式(i)所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
38、在第四方面，本發(fā)明提供了第一方面所述的式(i)所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于sigma1受體顯像的pet探針中的應(yīng)用。
39、在第五方面，本發(fā)明提供了一種sigma1受體顯像的方法，將離體的細(xì)胞或sigma1受體蛋白與第一方面所述的式(i)所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或第三方面所述的用于sigma1受體顯像的pet探針混合，進(jìn)行pet/ct掃描；所述方法不以疾病的診斷和治療為目的。
40、應(yīng)理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文(如實施例)中具體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
41、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具備以下有益效果：
42、在競爭抑制實驗中，因sa4503競爭阻斷sigma1受體后，各腦區(qū)的標(biāo)準(zhǔn)攝取值下降了10％-80％，表明本發(fā)明制備得到的化合物具有探針具有良好的跨越血腦屏障的性能和靶向性。
1.式(i)所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽：
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(i)所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述x為-ch-，所述r為
3.權(quán)利要求1的式(i)所述的化合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述步驟s1的反應(yīng)條件包括：
5.用于sigma1受體顯像的pet探針，其特征在于，含有權(quán)利要求1或2所述的式(i)所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
6.權(quán)利要求1或2所述的式(i)所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于sigma1受體顯像的pet探針中的應(yīng)用。
7.一種sigma1受體顯像的方法，其特征在于，將離體的細(xì)胞或sigma1受體蛋白與權(quán)利要求1或2所述的式(i)所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或權(quán)利要求5所述的用于sigma1受體顯像的pet探針混合，進(jìn)行pet/ct掃描；所述方法不以疾病的診斷和治療為目的。