本發(fā)明屬于醫(yī)藥，具體涉及一個(gè)具有誘導(dǎo)多種腫瘤細(xì)胞死亡的化合物及其制備方法與用途。

背景技術(shù)：

1、腫瘤是由異常細(xì)胞不受控制的增殖和擴(kuò)散形成的病理組織，可分為良性腫瘤和惡性腫瘤，其中惡性腫瘤以其細(xì)胞異常增殖，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和侵襲周圍組織的特性，成為全球范圍內(nèi)死亡率升高的主要原因之一。腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)多因素、多步驟的復(fù)雜過程，涉及信號通路異常激活，基因組的高度不穩(wěn)定性與突變積累，細(xì)胞代謝重編程以及免疫逃逸等多種機(jī)制。近年來，針對肝細(xì)胞癌、黑色素瘤、肺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和結(jié)直腸癌等多種腫瘤的治療取得了顯著進(jìn)展，靶向治療、免疫治療、細(xì)胞治療以及聯(lián)合治療等新型治療策略的應(yīng)用，顯著改善了部分患者的預(yù)后。然而，腫瘤的異質(zhì)性，耐藥性和復(fù)發(fā)問題仍然是臨床治療中面臨的主要挑戰(zhàn)。因此，臨床上亟需進(jìn)一步開發(fā)新型治療策略來應(yīng)對挑戰(zhàn)。

2、原發(fā)性肝癌(primary?hepatic?carcinoma)是全球第六大常見癌癥，也是全球癌癥死亡相關(guān)第三大原因，其五年生存率約為18％，是僅次于胰腺癌的第二大致命腫瘤。肝細(xì)胞癌(hepatocellular?carcinoma,hcc)是原發(fā)性肝癌最常見的形式，通常在慢性肝病的背景下發(fā)生，其中病毒感染、黃曲霉毒素，酗酒和非酒精性脂肪肝是主要病因。肝炎病毒感染是肝癌高發(fā)最主要的病因之一，以乙肝和丙肝為主，兩者所致肝癌占發(fā)病總數(shù)的80％以上。巴塞羅那肝癌算法(bclc)是最廣泛使用的分期手段，肝癌早期可采用局部治療，比如肝移植，手術(shù)切除，消融，經(jīng)動(dòng)脈治療和放療，但通常大多數(shù)肝癌患者在診斷時(shí)已經(jīng)處于晚期階段，此時(shí)全身治療是首選治療手段，目前全身治療一線藥物包括酪氨酸激酶抑制劑索拉非尼和樂伐替尼，免疫檢查點(diǎn)抑制劑貝伐珠單抗聯(lián)用阿替利珠單抗等。

3、黑色素瘤是一種惡性程度高，預(yù)后較差的皮膚惡性腫瘤，主要分為淺表擴(kuò)散型、惡性雀斑樣痣型、肢端型和結(jié)節(jié)型，這些亞型在組織形態(tài)中存在顯著差異。盡管黑色素瘤的發(fā)病率僅占所有皮膚癌病例的4％，但其死亡率卻占皮膚癌相關(guān)死亡病例的80％，且其發(fā)病率和死亡率在不同地區(qū)和人群中存在顯著差異。近年研究表明，黑色素瘤的發(fā)生與多種基因突變密切相關(guān)。其中，braf突變型黑色素瘤最為常見，約占所有黑色素瘤病例的50％，多發(fā)生于日光損傷的皮膚組織、黏膜及肢端部位。黑色素瘤的診斷主要依賴于其典型的色素沉著和形態(tài)特征，通常可通過肉眼觀察初步判斷。對于無色素性黑色素瘤，皮膚鏡檢查是一種有效的輔助診斷手段。在治療方面，原發(fā)性黑色素瘤的主要治療方式為局部切除，切除范圍依據(jù)breslow厚度確定。然而，近年來研究發(fā)現(xiàn)，對于高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的iib期、iic期、iii期及可切除iv期患者，傳統(tǒng)手術(shù)已不再是首選治療方案。取而代之的是以靶向治療(braf抑制劑如維羅非尼(vemurafenib)和達(dá)拉菲尼(dabrafenib))和免疫治療(ctla-4抑制劑和pd-1/pd-l1抑制劑)為主的輔助治療策略，以降低復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，提高患者生存率。盡管黑色素瘤的治療取得了顯著進(jìn)展，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)，如靶向治療的獲得性耐藥性和免疫治療的內(nèi)在耐藥性。未來需要進(jìn)一步優(yōu)化治療方案，探索新的治療靶點(diǎn)，以克服現(xiàn)有治療的局限性，為患者提供更有效的治療選擇。

4、肺癌(lung?cancer)是一種起源于肺部及支氣管的惡性腫瘤，是全球范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的癌癥之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，每年約有220萬新發(fā)病例，占所有新發(fā)癌癥病例的12％，位居第二；而死亡病例約180萬，位居首位。肺癌的發(fā)病率和死亡率呈持續(xù)上升趨勢，已成為全球公共衛(wèi)生領(lǐng)域的重大挑戰(zhàn)。根據(jù)組織學(xué)特征，肺癌主要分為小細(xì)胞肺癌(smallcell?lung?cancer,sclc)和非小細(xì)胞肺癌(non-small?cell?lung?cancer,nsclc)，其中nsclc約占所有肺癌病例的80％。nsclc的發(fā)生與吸煙密切相關(guān)，但非吸煙者的發(fā)病率也在逐年上升。nsclc的治療手段多樣，包括手術(shù)治療、介入治療、射頻消融治療、放射治療、化學(xué)治療、靶向治療和免疫治療等。盡管近年來治療手段取得了顯著進(jìn)展，但由于肺癌的高侵襲性和早期診斷困難，整體5年生存率仍低于20％。肺癌的預(yù)后與腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力密切相關(guān)，尤其是關(guān)鍵基因的突變或重排，如表皮生長因子受體(egfr)突變和間變性淋巴瘤激酶(alk)重排，在nsclc的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。

5、膠質(zhì)瘤(glioma)是一種常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤，侵襲性高，癥狀多樣，預(yù)后較差，其發(fā)生與飲食習(xí)慣，環(huán)境因素，遺傳背景等有關(guān)，膠質(zhì)瘤的年發(fā)病率占到惡性腦腫瘤的80％以上，其中男性更為常見。按照who分級系統(tǒng)可分為低級別膠質(zhì)瘤和高級別膠質(zhì)瘤。目前膠質(zhì)瘤的主要療法為手術(shù)切除輔以放療，化療，靶向治療等。

6、結(jié)直腸癌(colorectal?cancer，crc)是一種常見且高致死率的消化道惡性腫瘤，主要發(fā)生在直腸和結(jié)腸部位。結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與多種因素相關(guān)，包括環(huán)境因素、遺傳因素、飲食習(xí)慣、吸煙以及不良生活習(xí)慣等。其發(fā)生機(jī)制主要與關(guān)鍵基因突變導(dǎo)致的dna損傷積累及細(xì)胞內(nèi)信號通路異常激活密切相關(guān)。手術(shù)聯(lián)合輔助治療是結(jié)直腸癌最重要的治療策略之一，尤其在早期階段占據(jù)核心地位。其中，全直腸系膜切除術(shù)(total?mesorectalexcision,tme)是直腸癌手術(shù)治療的金標(biāo)準(zhǔn)。輔助治療主要包括化療(folfox(5-氟尿嘧啶、奧沙利鉑、亞葉酸)和folfiri(5-氟尿嘧啶、伊立替康、亞葉酸))、靶向治療(西妥昔單抗(cetuximab)和貝伐珠單抗(bevacizumab))和免疫治療(帕博利珠單抗(pembrolizumab)和納武利尤單抗(nivolumab))。但是手術(shù)聯(lián)合輔助治療常伴隨較大的毒副作用，且藥物耐藥性問題日益突出，導(dǎo)致整體治療效果仍不理想。

7、因此，開發(fā)新型的廣譜性抗腫瘤化合物，對于研究治療肝細(xì)胞癌等癌癥的新藥或藥物組合物具有重要意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、發(fā)明目的：本發(fā)明目的在于提供一個(gè)結(jié)構(gòu)為苯乙基5-羥基-6-(((3r,4s,5s,6r)-3,4,5-三羥基-6-(羥甲基)四氫-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-萘甲酸酯的化合物(以下簡稱為wx002)或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體：

2、

3、在一些優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述藥學(xué)上可接受的鹽包括本化合物與下列酸形成的酸加成鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘磺酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、馬來酸或琥珀酸、富馬酸、水楊酸、苯基乙酸、杏仁酸；還包括本化合物與無機(jī)堿形成的酸式鹽。

4、在一些更優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述藥學(xué)上可接受的鹽包括堿性金屬陽離子鹽、堿土金屬陽離子鹽和銨陽離子鹽。

5、本發(fā)明涉及的化合物還可以以其鹽的形式存在，它們在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為本專利提到的化合物。例如，在本發(fā)明的范圍內(nèi)，按照本領(lǐng)域已知的工藝，將本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的鹽的形式，并且以鹽形式使用它們。

6、本發(fā)明化合物的所有的互變異構(gòu)形式均包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。本發(fā)明的化合物可以存在特定的幾何或立體異構(gòu)體形式。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子，所有這些異構(gòu)體以及它們的混合物，均包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。

7、本發(fā)明wx002及其衍生物可以用上述或類似上述的制備方法制備得到，根據(jù)取代基的不同選用相應(yīng)的起始原料即可。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到，上述路線有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容，除非另有規(guī)定，變量如同通式i中提及的一樣定義。

8、本發(fā)明另一目的在于提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包括本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。

9、本發(fā)明的藥物組合物可以采用各種已知的方式施用，例如口服、胃腸外施用、通過吸入噴霧施用或經(jīng)由植入的貯庫施用。本發(fā)明的藥物組合物可單獨(dú)給藥也可與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合用藥?？诜M合物可以是任何口服可接受的劑型，包含但不限于片劑、膠囊劑、乳劑以及混懸劑、分散物和溶液。常用的藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑包括穩(wěn)定劑、稀釋劑、表面活性劑、潤滑劑、抗氧化劑、粘合劑、著色劑、填充劑、乳化劑等。

10、無菌可注射組合物可按照本領(lǐng)域已知的技術(shù)使用適合的分散劑或潤濕劑和助懸劑來配制?？梢允褂玫乃帉W(xué)上可接受的載體和溶劑包括水、甘露醇、氯化鈉溶液等。

11、可以改變本發(fā)明的藥物組合物中活性成分的實(shí)際劑量水平以獲得對特定患者、組合物和施用方式而言可以有效實(shí)現(xiàn)所需治療響應(yīng)、對患者無毒的活性成分的量。所選擇的的劑量水平取決于多種因素，包括所用的具體的本發(fā)明的化合物或其鹽的活性、施用途徑、施用時(shí)間、所用的具體組合物的排泄速率、治療的持續(xù)時(shí)間、與所用的具體組合物組合使用的其它藥物、化合物和/或材料、所治療的患者的年齡、性別、體重、一般健康狀況和既往病史以及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中公知的類似因素。

12、本發(fā)明另一目的在于提供本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體在制備用于預(yù)防和/或治療腫瘤的藥物中的用途。

13、所述腫瘤包括肝細(xì)胞癌、肺癌、黑色素瘤或結(jié)腸癌。

14、有益效果：

15、本發(fā)明合成了一種小分子化合物，稱為wx002。藥理實(shí)驗(yàn)證明，本化合物具有良好的抗腫瘤作用，能夠有效抑制多種腫瘤細(xì)胞的增殖，在抗腫瘤藥物開發(fā)中具有很好的前景。