本發(fā)明屬于化學藥物領域，具體涉及一種對rsv病毒具有抑制活性的化合物，以及該該化合物在rsv病毒感染方面的應用。

背景技術：

1、呼吸道合胞病毒(respiratory?syncytial?virus，rsv)是一種rna病毒，其基因組全長約15.2kb，含10個基因，可編碼11種蛋白質。其中嵌入病毒包膜的黏附蛋白g和融合蛋白f在病毒進入過程中起著重要的作用。rsv感染宿主細胞時，首先在g蛋白的吸附作用下吸附于宿主細胞表面，隨后在f蛋白介導的融合作用下，與宿主細胞融合，使rsv基因組進入細胞造成感染。病毒膜融合抑制劑通過阻斷病毒進入靶細胞在病毒復制的早期階段發(fā)揮作用，在治療和預防上具有明顯的優(yōu)勢。

2、rsv呈季節(jié)性流行，可經呼吸道和密切接觸傳播，主要感染嬰幼兒，導致急性呼吸道感染、肺炎，甚至死亡。

3、rsv也感染成年人，在這一人群中，rsv主要引起上呼吸道疾病,但也發(fā)生在老年患者中，以及免疫抑制的成年人，尤其是骨髓移植患者。其他有風險的患者包括充血性心力衰竭患者和慢性阻塞性肺病(即copd)患者。

4、因此，與rsv相關的呼吸道感染成為了全世界主要的公共衛(wèi)生問題之一，為全球各國的衛(wèi)生保健系統帶來了極大的負擔。有效的預防和治療是控制rsv感染的關鍵，但盡管從20世紀60年代人們就開始開發(fā)rsv疫苗和治療藥物，但遺憾的是，到目前為止，僅有一款rsv疫苗于2023年5月3日經fda批準上市，而針對rsv感染的抗病毒治療藥物更是非常的有限。其中利巴韋林(ribavirin)和帕利珠單抗(palivizumab)兩種藥物分別因副作用大和價格昂貴等固有缺陷而極大的限制了其臨床應用，臨床上迫切需要對于rsv感染安全且有效的治療方案，因此，開發(fā)有效的抗rsv感染的藥物尤為重要。

技術實現思路

1、本發(fā)明的目的，在于提供一種全新的具有抑制rsv病毒的化合物或其立體異構體或可藥用鹽，所述化合物具有如下結構：

2、

3、x選自氫或鹵素；

4、r1選自羥基、鹵素、羰基、羰氧基、烷基羰基、烷氧基、甲?；Ⅳ然?、氨基或取代的氨基、疊氮基、任選被取代的4-7元環(huán)烷基、任選被取代的4-7元雜環(huán)烷基、任選被取代的4-7元芳香環(huán)基、任選被取代的4-7元雜芳香環(huán)基；

5、n為0、1、2或3；

6、r2選自鹵素、羥基、羧基、氨基、疊氮基或氰基。

7、一個具體的實施方案中，本發(fā)明具有如下結構式所示化合物

8、

9、x選自氫或鹵素；

10、r3選自任選被取代的4-7元環(huán)烷基、任選被取代的4-7元雜環(huán)烷基、任選被取代的4-7元芳香環(huán)基、任選被取代的4-7元雜芳香環(huán)基；優(yōu)選為吡啶基或苯基；

11、n為0、1或2；

12、r2選自疊氮基或氰基。

13、一個具體的實施方案中，本發(fā)明為具有如下結構式所示的化合物

14、

15、x選自氫或鹵素；

16、r3為吡啶基或苯基；

17、r2選自疊氮基或氰基。

18、具體地，本發(fā)明涉及具有如下結構的化合物或其立體異構體或可要用鹽，：

19、

20、

21、

22、本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，包含本發(fā)明所述化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體。

23、本發(fā)明公開內容的藥物組合物可以通過口服、胃腸外或通過植入貯庫進行給藥。如再次使用的術語胃腸外包括皮下、皮內、靜脈內、肌內、關節(jié)內、滑膜內、胸骨內、鞘內和損傷區(qū)注射或輸液技術。

24、藥物組合物可以以無菌可注射制劑的形式，例如，以無菌可注射含水或含油懸浮液的形式?？梢愿鶕绢I域已知的技術使用合適的分散劑或潤濕劑以及懸浮劑配置這種懸浮液。關于這些化合物的制備細節(jié)是本領域熟練技術人員已知的。

25、當口服給藥時，本發(fā)明公開內容的藥物組合物可以以任何口服可接受的劑型給藥，所述劑型包括，但不限于，膠囊、片劑和含水混懸液和溶液。在口服運用片劑的情況中，通常使用的載體包括乳糖和玉米淀粉。還可以加入潤滑劑如硬脂酸鎂。對于以膠囊形式進行的口服給藥，有用的載體/稀釋劑包括乳糖、高和低分子量聚乙二醇和干玉米淀粉。當含水混懸液口服給藥時，所述活性成分與乳化劑和混懸劑混合。如果需要的話，可以加入某些甜味劑和/或調味劑和/或著色劑。

26、用于上述組合物的其它適宜載體可以在標準藥物教課書中找到，例如在“remington’spharmaceutical?sciences”,19th?ed.,mack?publishing?company,easton,penn.,1995中。本領域技術人員已知所述公開內容的關于藥物組合物的適宜遞送形式的設計和制備的更多細節(jié)。

27、本發(fā)明中，除包含本發(fā)明所述化合物或其藥學上可接受的鹽外，還可以包含有其它抗乙rsv病毒類化合物。

28、在用于預防和/或治療rsv病毒時，本發(fā)明公開內容中的化合物的劑量水平典型地在約1至約500毫克每千克(mg/kg)體重每日，更具體地說，在約1至約50mg/kg體重每日。典型地，本發(fā)明公開內容中的藥物組合物可以每天給藥約1次-約3次，優(yōu)選地是rsv發(fā)生前或發(fā)生后服用一次?；蛘咦鳛檫B續(xù)輸液的形式給藥，這樣的給藥可以作為慢性或急性療法使用?？梢耘c載體材料混合以制備單一劑型的活性成分的數量將隨所治療的宿主和具體的給藥方式而改變。

29、另一方面，本發(fā)明涉及一種制品或藥盒，包含容器和包裝插頁，其中所述容器中裝有本發(fā)明所述的具有本發(fā)明所述結構的化合物或其異構體或可藥用鹽，或包含本發(fā)明所述結構化合物的組合物，所述包裝插頁上載有藥物的使用說明書。在一個優(yōu)選的實施方案中，該制品或藥盒進一步包含一個或多個容器，該容器中裝有一種或多種預防或治療rsv病毒感染的其它抗病毒藥物，如利巴韋林、干擾素等。

30、術語定義：

31、除非另有定義，本文使用的所有技術和科學術語具有與本發(fā)明所屬領域的普通技術人員通常理解的相同的含義。

32、術語“未取代的”，當其用于限定某個基團時，意思是，該限定的基團沒有為氫原子之外的其它基團所取代，此時該某個基團具有按照本發(fā)明所屬領域的普通技術人員通常理解的相同含義。例如，未取代的雜環(huán)基，是指雜環(huán)上的氫原子沒有被任何其它基團所取代，比如呋喃、吡啶、二氫吡啶等。

33、術語“取代的”，當其用于限定某個基團時，意思是，其限定的基團上的某1個、2個、3個或更多個氫原子被取代基的取代，1個、2個、3個或更多個氫原子，可以是同一個碳(或氮)原子上的氫原子，也可以是不同碳(或氮)上的氫原子，此時該某個基團的含義應結合取代基來理解，本發(fā)明中，除非特別說明，當提及“取代的”，意指有其由限定的基團中的氫原子由選自下列中的某一個、2個、3個或更多個取代基所取代：

34、氰基、鹵素、羥基、羧基、酯基、酰胺基、磺酰胺基、胺基、甲?；?、低級烷基、低級烴基、低級炔基、鹵代低級烷基、羥基取代的低級烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳基低級烷基、雜環(huán)基低級烷基、低級烷基氧基、鹵代低級烷基氧基、低級烷基氧基低級烷基、低級烷基氧基低級烷基氧基、低級烷基羰基、低級烷基氧基羰基、低級烷基氨基、低級烷基羰基氨基、低級烷基氨基羰基、低級烷基磺?；⒌图壨榛酋；被?、羧基低級烷基氧基、芳基低級烷基氧基。

35、在涉及到具體命名時，取代基通常置于被取代的基團之前，如“羧基亞甲基氧基”指氧基被亞甲基取代，二而亞甲基又被羧基取代，其結構可表示為：

36、

37、術語“立體異構體”是指由分子中原子在空間上排列方式不同產生的異構體，包括順反異構體、對映異構體和構象異構體。所有立體異構體均屬于本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的化合物可以為單獨立體異構體或其它異構體的混合物，如外消旋體，或者所有其它立體異構體的混合物。

38、術語“鹽”是指本發(fā)明化合物與酸形成的藥學上可接受的鹽，如可以是有機或無機鹽，比如選自：鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、富馬酸、檸檬酸、馬來酸、苯磺酸、磺酸、蘋果酸、琥珀酸、乳酸、乙酸、丙二酸等。

39、術語“烴基”包括烷基或烴基(如烯基或炔基)。

40、烷基是指直連或支鏈或環(huán)狀的飽和的由碳和氫構成的取代基，低級烷基是指由1-6個碳原子構成的烷基。烯基是指直連或支鏈或環(huán)狀的不飽和的由碳和氫構成的取代基，低級烯基是指由1-6個碳原子構成的烯基；炔基是指直連或支鏈的不飽和的由碳和氫構成的取代基，低級炔基是指由1-6個碳原子構成的炔基。取代的烷基(或取代的烴基)是指烷基上的一個或一個以上的氫原子被其它基團如鹵素、羥基、羧基、氰基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、氧代、雜環(huán)烷氧基等取代。

41、術語“環(huán)烷基”指飽和或不飽和單環(huán)烴基，一般包含3-20個碳原子，環(huán)烷基可以是單環(huán)，也可以是螺環(huán)、橋環(huán)、稠環(huán)或并環(huán)。

42、術語芳基不僅包含碳環(huán)芳基，也包含雜環(huán)芳基。碳環(huán)芳基指6-10元全碳環(huán)或多環(huán)芳香基團，包括苯基、萘基、聯苯基等，碳環(huán)芳基也可以是取代或未被取代的。雜環(huán)芳基是指含有至少一個雜原子的雜芳香體系基團，包括單環(huán)雜環(huán)芳基或稠環(huán)雜環(huán)芳基，雜原子選自氧、硫或氮，包括但不限于呋喃、噻吩、吡咯、噻唑等，雜芳基可以是取代或未被取代的。

43、術語“雜環(huán)基”是指至少含有一個雜原子的環(huán)烷基飽和或不飽和單環(huán)烴基