發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及眼部疾病，例如新血管性年齡相關(guān)黃斑退化(amd)，也稱為“濕性amd”的治療。根據(jù)本發(fā)明，通過施用生物可降解并持續(xù)釋放諸如阿西替尼(axitinib)的酪氨酸激酶抑制劑的植入物的(例如玻璃體內(nèi))注射來治療眼部疾病。

背景技術(shù)：

0、發(fā)明背景

1、包括amd在內(nèi)的黃斑疾病為全世界50歲以上人士的視覺障礙和不可逆性失明的主要原因之一。特定來說，amd為2019年美國(us)最常見的視網(wǎng)膜疾病之一，約1690萬人受影響，預(yù)計2024年將增長至1880萬人(market?scope.ophthalmic?comprehensivereports.2019?retinal?pharmaceuticals?market?report:a?global?analysis?for?2018to?2019,2019年9月)。amd可再分為不同的疾病階段。早期amd以存在少許(<20個)中等大小的玻璃疣或視網(wǎng)膜色素異常為特征。中期amd以至少一個大玻璃疣、許多中等大小的玻璃疣或不延伸至黃斑中心的地區(qū)性萎縮為特征。晚期或后期amd可為非新血管性(干性、萎縮性或非滲出性)或新血管性(濕性或滲出性)。晚期非新血管性amd以玻璃疣和延伸至黃斑中心的地區(qū)性萎縮為特征。晚期新血管性amd以脈絡(luò)膜新血管形成和其后遺癥為特征(jager等人,age-related?macular?degeneration.n?engl?j?med.2008；358(24):2606-17)。

2、濕性amd的更晚期形式以血管內(nèi)皮生長因子(vegf)增加，從而促使視網(wǎng)膜下長出并且使血液和體液滲漏至黃斑和視網(wǎng)膜下空間中和下方的新血管的生長(血管生成)為特征。隨著最初用于治療各種癌癥的血管內(nèi)皮生長因子亞型抑制劑(即，vegf抑制劑)的開發(fā)，已成功地干擾了此途徑。光動力療法與抗vegf和類固醇施用組合目前仍為對抗vegf劑單一療法無反應(yīng)的患者的第二線療法(al-zamil等人,recent?developments?in?age-relatedmacular?degeneration:a?review.clin?interv?aging.2017；12:1313-30)。

3、其他常見視網(wǎng)膜疾病為糖尿病性黃斑水腫(dme)和視網(wǎng)膜靜脈阻塞(rvo)。dme為2019年美國最常見的視網(wǎng)膜疾病之一，約800萬人受影響，預(yù)計2024年將增長至880萬人(market?scope?2019,同上)。根據(jù)由vegf上調(diào)引起的視網(wǎng)膜張力降低和血管壓力升高、視網(wǎng)膜血管自體調(diào)節(jié)(browning等人,diabetic?macular?edema:evidence-basedmanagement.2018indian?journal?of?ophthalmology,66(1),第1736頁)和發(fā)炎細(xì)胞因子和趨化因子(miller等人,diabetic?macular?edema:current?understanding,pharmacologic?treatment?options,and?developing?therapies.2018,asia-pacificjournal?of?ophthalmology,7(1):28-35)對所述疾患進行分類。這些發(fā)炎和血管生成介體所發(fā)生的變化破壞了血管內(nèi)皮中的血液視網(wǎng)膜屏障(brb)(miller等人,同上)。硬性滲出物進入細(xì)胞外空間，導(dǎo)致中心視覺模糊和扭曲，從而造成患者視敏度下降(schmidt-erfurth等人,guidelines?for?the?management?of?diabetic?macular?edema?by?the?europeansociety?of?retina?specialists(euretina).2017,ophthalmologica.237(4):185-222)。平均而言，患者的視敏度在所述疾患開始后3年之后會下降8％。

4、dme的所有可用治療的基礎(chǔ)皆試圖控制高血糖癥的代謝功能和血壓(browning等人,同上)。抗vegf療法目前被視為dme護理治療標(biāo)準(zhǔn)中的第一線療法，因為其經(jīng)證明與其他治療方法相比具有較弱破壞性和損害性(schmidt-erfurth等人,同上)。藥理學(xué)途徑為有益的，因為制造藥物以特異性靶向vegf途徑并抑制伴隨dme出現(xiàn)的上調(diào)(miller等人,同上)。其他治療選擇包括玻璃體內(nèi)皮質(zhì)類固醇注射、聚焦激光光凝和玻璃體切除術(shù)(browning等人,同上)。

5、rvo在2019年影響了美國大約130萬人，且預(yù)計在2024年將影響美國140萬人(market?scope?2019,同上)。rvo為一種慢性疾患，其中視網(wǎng)膜循環(huán)含有導(dǎo)致滲漏、視網(wǎng)膜增厚和視覺障礙的阻塞(ip和hendrick,retinal?vein?occlusion?review.2018,asia-pacific?journal?of?ophthalmology,7(1):40-45；pierru等人,occlusions?veineuses?rétiniennes?retinal?vein?occlusions.2017,journal??d'ophtalmologie,40(8):696-705)。所述疾患通常出現(xiàn)在具有諸如高血壓、糖尿病和青光眼的既有疾患的55歲和以上的患者中。rvo無預(yù)計過程，因為其可能使患者視覺快速惡化或保持無癥狀。rvo的預(yù)后和相關(guān)治療選擇視疾病的分類而定，因為盡管表現(xiàn)相似，但不同的變異形式存在不同的風(fēng)險因素。依據(jù)視網(wǎng)膜循環(huán)障礙的位置對疾病進行分類：分支視網(wǎng)膜靜脈阻塞(brvo)、半視網(wǎng)膜靜脈阻塞(hrvo)和中心視網(wǎng)膜靜脈阻塞(crvo)。brvo更普遍，影響著0.4％世界人口，而crvo影響著0.08％世界人口。研究顯示，brvo在亞裔和西班牙裔族群中比在高加索人中更為盛行(ip和hendrick,同上)。

6、rvo的治療目前包括對所述疾患進行癥狀維持以避免其他并發(fā)癥、黃斑水腫和新生血管性青光眼?？箆egf治療目前為護理治療標(biāo)準(zhǔn)，且可暫時改良視覺。其他治療選擇包括激光、類固醇和手術(shù)(pierru等人,同上)。

7、抗vegf劑目前被視為濕性amd、dme和rvo的護理治療標(biāo)準(zhǔn)。2004年被fda批準(zhǔn)用于濕性amd的第一治療為(bausch&lomb的哌加他尼(pegaptanib)鈉注射劑)。自彼時起，(genentech公司的雷尼珠單抗(ranibizumab)注射劑)和(regeneron?pharmaceuticals公司的阿柏西普(aflibercept)注射劑)分別于2006年和2011年獲批用于治療濕性amd，以及dme和rvo繼發(fā)性黃斑水腫。另外，在2019年10月，(novartis?pharmaceuticals公司的布洛珠單抗(brolucizumab)注射劑)被fda批準(zhǔn)用于治療濕性amd。其他進展報道于以下文獻中：amadio等人,targeting?vegf?in?eyeneovascularization:what's?new？:a?comprehensive?review?on?current?therapiesand?oligonucleotide-based?interventions?under?development.2016,pharmacological?research,103:253-69。

8、然而，盡管已取得這些進步，但抗vegf治療仍存在局限性。由于快速玻璃體清除之故，大部分患者目前基本上在余生需要多次注射(諸如每月一次)。此外，并非所有患者皆響應(yīng)于抗vegf治療。另外，這些治療選擇還具有與施用相關(guān)的潛在風(fēng)險，包括感染、黃斑萎縮、視覺隨時間下降、視網(wǎng)膜脫落和眼內(nèi)壓升高(iop)。患者的病苦包括不適、眼痛、視力下降和光敏感性增加。除了給患者帶來負(fù)擔(dān)和與頻繁注射相關(guān)的風(fēng)險以外，還存在已知與當(dāng)前抗vegf治療相關(guān)的其他局限性，諸如潛在免疫原性風(fēng)險、生物制劑的復(fù)雜制造要求、黃斑萎縮和視網(wǎng)膜血管炎。重要的是，無論藥物數(shù)目如何，目前皆預(yù)期患者可無限期地保持治療。

9、開發(fā)了酪氨酸激酶抑制劑作為抑制酪氨酸蛋白激酶家族的受體酪氨酸激酶(rtk)的信號傳導(dǎo)的化學(xué)治療劑。rtk跨越細(xì)胞膜，具有細(xì)胞內(nèi)(內(nèi)部)和細(xì)胞外(外部)部分。在配位體結(jié)合至細(xì)胞外部分后，受體酪氨酸激酶二聚并啟動由使用輔酶信使三磷酸腺苷(atp)的自磷酸化驅(qū)動的細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)級聯(lián)。許多rtk配位體為生長因子，諸如vegf。vegf是關(guān)于結(jié)合至諸多vegf受體(vegfr)類型，即，vegfr1-3(所有rtk)，從而誘導(dǎo)血管生成的蛋白家族。結(jié)合至vegfr2的vegf-a為以上描述的抗vegf藥物的標(biāo)靶。vegfr1-3除外，已知若干其他rtk誘導(dǎo)血管生成，諸如由pdgf活化的血小板衍生生長因子受體(pdgfr)或由干細(xì)胞因子活化的干細(xì)胞生長因子受體/iii型受體酪氨酸激酶(c-kit)。

10、已經(jīng)由不同的施用途徑針對amd的治療對一些tki進行評估，所述tki包括帕唑帕尼(pazopanib)(glaxosmithkline：nct00463320)、瑞戈菲尼(regorafenib)(bayer：nct02348359)和pan90806(panoptica：nct02022540)(皆呈滴眼劑形式施用)，以及口服tkix-82(tyrogenex；nct01674569、nct02348359)。然而，由于傾向于具有低水溶解度的tki的溶液濃度低且tki在眼表面上停留時間短之故，局部施加的滴眼劑導(dǎo)致向玻璃體中滲透不良且向視網(wǎng)膜分布受限。此外，由于沖洗或使用者失誤，局部施用后的藥物濃度難以控制。此外，全身施用tki不可行，因為需要高劑量方能使藥物在眼中、尤其在所要組織中達到有效濃度。此由于高全身暴露而導(dǎo)致不可接受的副作用。另外，藥物濃度難以控制。另選地，已進行tki懸浮液的玻璃體內(nèi)注射。然而，此種施用方式導(dǎo)致藥物快速清除，且因此必須頻繁地重復(fù)注射，諸如每天一次或至少每月一次。另外，若干tki溶解度不佳，導(dǎo)致玻璃體內(nèi)注射后形成聚集物，其可能遷移或沉降至視網(wǎng)膜上并導(dǎo)致局部接觸毒性和孔，諸如黃斑或視網(wǎng)膜孔。

11、因而，迫切需要用tki對諸如amd、dme和rvo的眼部疾病的改良治療，所述改良的治療在較長時間段內(nèi)有效，從而避免了目前常用抗vegf療法，尤其對抗vegf療法無反應(yīng)的個體(例如，多達33％的dme受試者)所需的頻繁(每個月乃至每天)注射的需要。

12、本文中所公開的所有參考文獻皆出于所有目的以引用的方式整體并入本文中。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的某些實施方案的目標(biāo)為提供一種包含諸如阿西替尼的酪氨酸激酶抑制劑(tki)的眼用植入物，其在較長時間段內(nèi)對治療患者的諸如新血管性年齡相關(guān)性黃斑退化(amd)、dme和rvo的眼部疾病有效。

2、本發(fā)明的某些實施方案的另一目標(biāo)為提供一種包含諸如阿西替尼的酪氨酸激酶抑制劑(tki)的眼用植入物，其將tki持續(xù)釋放至眼中。

3、本發(fā)明的某些實施方案的另一目標(biāo)為提供一種包含諸如阿西替尼的tki的眼用植入物，其預(yù)先裝載至注射器中，從而避免在注射前污染所述植入物，因為不需要其他制備步驟。

4、本發(fā)明的某些實施方案的另一目標(biāo)為提供一種包含諸如阿西替尼的tki的眼用植入物，其為充分生物可降解的，即，在與tki釋放一致的時間內(nèi)自眼清除，從而避免在患者眼內(nèi)產(chǎn)生漂浮物(空植入物媒劑殘余物)和/或避免在治療時段后需要自眼移除空植入物。

5、本發(fā)明的某些實施方案的另一目標(biāo)為提供一種包含諸如阿西替尼的tki的眼用植入物，其為生物可降解的，其中在植入物降解期間避免所述植入物分解成可能例如影響視覺的較小粒子。

6、本發(fā)明的某些實施方案的另一目標(biāo)為提供一種包含諸如阿西替尼的tki的眼用植入物，其中與注射之后在原位形成的水凝膠相比，所述眼用植入物的穩(wěn)定性不太受眼中的變化環(huán)境，諸如玻璃體液粘度、玻璃體液ph、玻璃體液組成和/或眼內(nèi)壓(iop)影響。

7、本發(fā)明的某些實施方案的另一目標(biāo)為提供一種包含諸如阿西替尼的tki的眼用植入物，所述植入物由于不含或?qū)嵸|(zhì)上不含動物或人類來源的組分而為生物相容性的和非免疫原性的。

8、本發(fā)明的某些實施方案的另一目標(biāo)為提供一種包含諸如阿西替尼的tki的眼用植入物，其不含防腐劑(諸如抗微生物防腐劑)。

9、本發(fā)明的某些實施方案的另一目標(biāo)為提供一種包含諸如阿西替尼的tki的眼用植入物，其易于注射，特定來說，經(jīng)玻璃體內(nèi)。

10、本發(fā)明的某些實施方案的另一目標(biāo)為提供一種包含諸如阿西替尼的tki的眼用植入物，其含有治療有效量的所述tki但其長度和/或直徑相對較小。

11、本發(fā)明的某些實施方案的另一目標(biāo)為提供一種包含諸如阿西替尼的tki的眼用植入物，其在干燥狀態(tài)下尺寸穩(wěn)定，但在水合時，例如在施用眼后改變其尺寸。

12、本發(fā)明的某些實施方案的另一目標(biāo)為提供一種包含諸如阿西替尼的tki的眼用植入物，其在干燥狀態(tài)下具有較小直徑以安裝至細(xì)直徑針頭(例如22至30號針頭)的內(nèi)腔，且在水合時，例如在施用眼后直徑增大但長度減?。灰蚨?，提供一種微創(chuàng)施用方法。

13、本發(fā)明的某些實施方案的另一目標(biāo)為提供一種包含諸如阿西替尼的tki的眼用植入物，其呈干燥形式注射且在注射時原位(即，在眼中)水合。

14、本發(fā)明的某些實施方案的另一目標(biāo)為提供一種包含諸如阿西替尼的tki的眼用植入物，其在置于眼中時在植入物表面具有低tki濃度，從而在所述植入物與眼細(xì)胞或組織(諸如視網(wǎng)膜)接觸時避免tki毒性。

15、本發(fā)明的某些實施方案的另一目標(biāo)為提供一種包含諸如阿西替尼的tki的眼用植入物，其在注射前的干燥狀態(tài)和注射后(即，在眼內(nèi)部)的水合狀態(tài)下皆為穩(wěn)定的并且具有限定的形狀和表面積。

16、本發(fā)明的某些實施方案的另一目標(biāo)為提供一種包含諸如阿西替尼的tki的眼用植入物，其易于操縱，特定來說，不易溢出或破碎。

17、本發(fā)明的某些實施方案的另一目標(biāo)為提供一種包含諸如阿西替尼的tki的眼用植入物，其使得能夠施用精確劑量(在寬劑量范圍內(nèi))，從而避免劑量過量和劑量不足的風(fēng)險。

18、本發(fā)明的某些實施方案的另一目標(biāo)為提供一種包含諸如阿西替尼的tki的眼用植入物，其一般停留在施用其的眼區(qū)域中。

19、本發(fā)明的某些實施方案的另一目標(biāo)為提供一種包含諸如阿西替尼的tki的眼用植入物，其中所述植入物在施用后引起最低限度的視覺障礙或不造成視覺障礙。

20、本發(fā)明的某些實施方案的另一目標(biāo)為提供一種包含諸如阿西替尼的tki的眼用植入物，其為安全的且耐受良好。

21、本發(fā)明的某些實施方案的另一目標(biāo)為提供一種包含諸如阿西替尼的tki的眼用植入物，其不誘導(dǎo)重度不良事件，諸如重度眼不良事件。

22、本發(fā)明的某些實施方案的另一目標(biāo)為提供一種包含諸如阿西替尼的tki的眼用植入物，其在較長時段內(nèi)，諸如在多達3個月或更久，諸如至少6個月、至少9個月、至少11個月或至少13個月的時段內(nèi)持續(xù)釋放治療有效量的諸如阿西替尼的tki。

23、本發(fā)明的某些實施方案的另一目標(biāo)為提供一種包含諸如阿西替尼的tki的眼用植入物，其在較長時段內(nèi)，諸如在多達3個月或更久，諸如至少6個月、至少9個月、至少11個月或至少13個月的時段內(nèi)持續(xù)釋放諸如阿西替尼的tki，從而避免需要頻繁植入物施用。

24、本發(fā)明的某些實施方案的另一目標(biāo)為提供一種包含諸如阿西替尼的tki的眼用植入物，其在較長時段內(nèi)，諸如在多達3個月或更久，諸如至少6個月、至少9個月、至少11個月或至少13個月的時段內(nèi)持續(xù)釋放諸如阿西替尼的tki，從而在此時段內(nèi)抑制血管生成。

25、本發(fā)明的某些實施方案的另一目標(biāo)為提供一種包含諸如阿西替尼的tki的眼用植入物，其在較長時段內(nèi)，諸如在多達3個月或更久，諸如至少6個月、至少9個月、至少11個月或至少13個月的時段內(nèi)持續(xù)釋放tki，其中在此時段內(nèi)，諸如視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜以及玻璃體液的眼組織中的tki水平始終維持在治療有效水平，特定來說，足以抑制血管生成的水平。

26、本發(fā)明的某些實施方案的另一目標(biāo)為提供一種包含諸如阿西替尼的tki的眼用植入物，其在較長時段內(nèi)，諸如在多達3個月或更久，諸如至少6個月、至少9個月、至少11個月或至少13個月的時段內(nèi)持續(xù)釋放諸如阿西替尼的tki，其中在此時段內(nèi)，諸如視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜以及玻璃體液的眼組織中未觀測到tki的毒性濃度。

27、本發(fā)明的某些實施方案的另一目標(biāo)為提供一種包含諸如阿西替尼的tki的眼用植入物，其在較長時段內(nèi)，諸如在多達3個月或更久，諸如至少6個月、至少9個月、至少11個月或至少13個月的時段內(nèi)持續(xù)釋放諸如阿西替尼的tki，其中所述tki未積聚在眼的前房中。

28、本發(fā)明的某些實施方案的另一目標(biāo)為提供一種包含諸如阿西替尼的tki的眼用植入物，其在較長時段內(nèi)，諸如在多達3個月或更久，諸如至少6個月、至少9個月、至少11個月或至少13個月的時段內(nèi)持續(xù)釋放tki，其中所述tki并未或?qū)嵸|(zhì)上并未全身再吸收，從而實質(zhì)上避免全身毒性。

29、本發(fā)明的某些實施方案的另一目標(biāo)為提供一種治療有需要的患者的諸如amd、dme和rvo的眼部疾病的方法，治療時段多達3個月或更久，諸如至少6個月、至少9個月、至少11個月或至少13個月。

30、本發(fā)明的某些實施方案的另一目標(biāo)為提供一種治療有需要的患者的諸如amd、dme和rvo的眼部疾病的方法，治療時段多達3個月或更久，諸如至少6個月、至少9個月、至少11個月或至少13個月，在所述治療時段期間不需要施用救援藥物，或其中在所述治療時段期間僅需要偶爾施用救援藥物，諸如1、2或3次。

31、本發(fā)明的某些實施方案的另一目標(biāo)為提供一種在有需要的患者，諸如之前已用抗vegf治療的患者或未進行過抗vegf治療的患者中治療諸如amd、dme和rvo的眼部疾病的方法。

32、本發(fā)明的某些實施方案的另一目標(biāo)為提供一種在有需要的患者，諸如之前已用抗vegf治療且未響應(yīng)先前抗vegf治療的患者中治療諸如amd、dme和rvo的眼部疾病的方法。

33、本發(fā)明的某些實施方案的另一目標(biāo)為提供一種在有需要的患者，諸如診斷有繼發(fā)于amd的原發(fā)性窩下新血管形成(sfnv)的患者中治療諸如amd、dme和rvo的眼部疾病的方法。

34、本發(fā)明的某些實施方案的另一目標(biāo)為提供一種在有需要的患者，諸如先前已用抗vegf治療的診斷有先前經(jīng)治療的繼發(fā)于新血管性amd的窩下新血管形成(sfnv)合并累及眼窩的滲漏的患者中治療諸如amd、dme和rvo的眼部疾病的方法。

35、本發(fā)明的某些實施方案的另一目標(biāo)為提供一種制造包含諸如阿西替尼的tki的眼用植入物的方法。

36、本發(fā)明的某些實施方案的另一目標(biāo)為提供一種防止眼用植入物在儲存和處理期間過早水合的方法，其中所述眼用植入物對水分敏感，以致其例如在水合時改變其尺寸。

37、本發(fā)明的某些實施方案的另一目標(biāo)為提供一種減小注射眼用植入物期間的潛在組織損傷的方法。

38、本發(fā)明的某些實施方案的另一目標(biāo)為提供一種藥盒，其包括一個或多個包含諸如阿西替尼的tki的眼用植入物且任選地包括用于注射所述眼用植入物的構(gòu)件。

39、本發(fā)明的某些實施方案的另一目標(biāo)為提供一種在中心子場厚度由于涉及血管生成的眼部疾病而升高的患者中通過例如減少視網(wǎng)膜液來降低中心子場厚度(如通過光學(xué)相干斷層掃描所測量)的方法。

40、本發(fā)明的某些實施方案的另一目標(biāo)為提供一種在中心子場厚度由于涉及血管生成的眼部疾病而升高的患者中基本上維持中心子場厚度或預(yù)防中心子場厚度臨床顯著的增加(如通過光學(xué)相干斷層掃描所測量)同時不增加視網(wǎng)膜液的方法。

41、本發(fā)明的某些實施方案的另一目標(biāo)為提供一種在中心子場厚度由于涉及血管生成的眼部疾病而升高的患者中降低、基本上維持中心子場厚度或預(yù)防中心子場厚度臨床顯著的增加(如通過光學(xué)相干斷層掃描所測量)同時改良或至少不削弱所述患者的視敏度(如例如通過最佳矯正視敏度所測量)的方法。

42、本發(fā)明的某些實施方案的另一目標(biāo)為提供一種改良視覺由于涉及血管生成的眼部疾病而被削弱的患者的視覺的方法。

43、本發(fā)明的某些實施方案的另一目標(biāo)為提供一種對視力由于存在視網(wǎng)膜液(例如由涉及血管生成的眼部疾病引起)而削弱的患者通過減少所述患者的視網(wǎng)膜液來改良視力(如例如通過以光學(xué)相干斷層掃描所測量的中心子場厚度降低所證明)的方法。

44、本發(fā)明的這些目標(biāo)和其他目標(biāo)中的一個或多個是通過如本文中所公開和要求的一個或多個實施方案來解決。

45、在本說明書中公開且在獨立權(quán)利要求中要求保護本發(fā)明的個別方面，而從屬權(quán)利要求要求保護本發(fā)明的這些方面的特定實施方案和變化形式。以下詳細(xì)描述中提供本發(fā)明的各個方面的細(xì)節(jié)。

46、貫穿本技術(shù)，引用了各種參考文獻。這些參考文獻的公開內(nèi)容以引用的方式并入本發(fā)明中。在有沖突的情況下，以本技術(shù)中的公開內(nèi)容為準(zhǔn)。

47、1.一種持續(xù)釋放生物可降解眼用植入物，其包含水凝膠和至少約150μg酪氨酸激酶抑制劑(tki)，其中tki粒子分散在所述水凝膠內(nèi)，且其中所述植入物在其干燥狀態(tài)下的長度小于約17mm。

48、2.如項1所述的持續(xù)釋放生物可降解眼用植入物，其中所述植入物為圓柱形且在其干燥狀態(tài)下直徑為約0.1mm至約0.5mm。

49、3.如項1所述的持續(xù)釋放生物可降解眼用植入物，其中所述植入物為非圓柱形。

50、4.如項1至3中任一項所述的持續(xù)釋放生物可降解眼用植入物，其中所述tki為阿西替尼。

51、5.如項4所述的持續(xù)釋放生物可降解眼用植入物，其中所述植入物包含約150μg至約1800μg的量、優(yōu)選約150μg至約1200μg的量、更優(yōu)選約480μg至約750μg或約160μg至約250μg的量的阿西替尼。

52、6.如前述項中任一項所述的持續(xù)釋放生物可降解眼用植入物，其中所述植入物在其干燥狀態(tài)下的總重量為約0.2mg至約1.5mg，優(yōu)選總重量為約0.75mg至1.25mg。

53、7.如前述項中任一項所述的持續(xù)釋放生物可降解眼用植入物，其中所述植入物用于施用眼后部。

54、8.如前述項中任一項所述的持續(xù)釋放生物可降解眼用植入物，其中所述植入物為玻璃體內(nèi)植入物。

55、9.如前述項中任一項所述的持續(xù)釋放生物可降解眼用植入物，其中所述植入物為圓柱形且在其干燥狀態(tài)下長度為約6mm至約10mm。

56、10.如前述項中任一項所述的持續(xù)釋放生物可降解眼用植入物，其中所述植入物為圓柱形且在其干燥狀態(tài)下直徑為約0.2mm至約0.4mm。

57、11.如前述項中任一項所述的持續(xù)釋放生物可降解眼用植入物，其中所述植入物為圓柱形且在其水合狀態(tài)下(在磷酸鹽緩沖生理鹽水中在ph?7.2、37℃下24小時之后)長度等于或小于約10mm且直徑等于或小于約0.8mm。

58、12.如前述項中任一項所述的持續(xù)釋放生物可降解眼用植入物，其中所述植入物為圓柱形且在水合狀態(tài)下的直徑與在干燥狀態(tài)下的直徑的比率小于約5，優(yōu)選小于約2.25。

59、13.如前述項中任一項所述的持續(xù)釋放生物可降解眼用植入物，其中所述植入物為圓柱形且在干燥狀態(tài)下的長度與在水合狀態(tài)下的長度的比率大于約0.7，優(yōu)選大于約0.8。

60、14.如前述項中任一項所述的持續(xù)釋放生物可降解眼用植入物，其中所述tki為阿西替尼且所述植入物在非漏槽模擬生理條件下在磷酸鹽緩沖生理鹽水中在ph?7.2和37℃下以每天約0.25μg至約2.5μg、優(yōu)選每天約0.25μg至約1.5μg、更優(yōu)選每天約0.3μg至約0.5μg的平均速率釋放阿西替尼，持續(xù)30天的時段。

61、15.如前述項中任一項所述的持續(xù)釋放生物可降解眼用植入物，其中所述植入物在施用后至少3個月的時段、或施用后至少6個月的時段、或施用后至少9個月的時段、或施用后至少12個月的時段、或施用后約6個月至約9個月的時段內(nèi)釋放所述tki。

62、16.如前述項中任一項所述的持續(xù)釋放生物可降解眼用植入物，其中所述植入物在施用玻璃體液后約2至約15個月內(nèi)、優(yōu)選在約4至約13個月內(nèi)、或在約9至約12個月內(nèi)生物降解。

63、17.如前述項中任一項所述的持續(xù)釋放生物可降解眼用植入物，其中所述水凝膠包含聚合物網(wǎng)絡(luò)，所述聚合物網(wǎng)絡(luò)包含一個或多個聚烷二醇、聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷、聚環(huán)氧丙烷、聚乙烯醇、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚乳酸、乳酸乙醇酸共聚物、這些中任一種的無規(guī)或嵌段共聚物或組合或混合物的單元，或者一個或多個聚氨基酸、糖胺聚糖、多糖或蛋白質(zhì)的單元。

64、18.如項17所述的持續(xù)釋放生物可降解眼用植入物，其中所述水凝膠包含聚乙二醇(peg)單元。

65、19.如項18所述的持續(xù)釋放生物可降解眼用植入物，其中所述水凝膠包含多臂peg單元，所述多臂peg單元相同或不同且數(shù)均分子量為約10,000至約60,000道爾頓，優(yōu)選為約20,000道爾頓。

66、20.如項18或19所述的持續(xù)釋放生物可降解眼用植入物，其中所述水凝膠包含交聯(lián)peg單元，且所述peg單元之間的交聯(lián)包括由下式表示的基團，

67、

68、其中m為0至10的整數(shù)，m優(yōu)選為6。

69、21.如項18至20中任一項所述的持續(xù)釋放生物可降解眼用植入物，其中所述peg單元包含4臂和/或8臂peg單元，優(yōu)選為4a20k和8a20k?peg單元。

70、22.如前述項中任一項所述的持續(xù)釋放生物可降解眼用植入物，其中所述植入物在其濕潤狀態(tài)下含有以重量計不超過濕組合物的約40％的tki。

71、23.如前述項中任一項所述的持續(xù)釋放生物可降解眼用植入物，其中所述植入物在其干燥狀態(tài)下含有以重量計占約25％至約75％的tki和以重量計占約20％至約60％的peg單元(干組合物)。

72、24.如項23所述的持續(xù)釋放生物可降解眼用植入物，其中所述植入物在其干燥狀態(tài)下含有以重量計占約60％至約75％的tki和以重量計占約21％至約31％的peg單元，或含有以重量計占約45％至約55％的tki和以重量計占約37％至約47％的peg單元(干組合物)。

73、25.如前述項中任一項所述的持續(xù)釋放生物可降解眼用植入物，其中所述植入物在其干燥狀態(tài)下含有每mm3約200μg至約1000μgtki，且優(yōu)選含有每mm3約500μg至約800μg阿西替尼。

74、26.如項1所述的持續(xù)釋放生物可降解眼用植入物，其中所述植入物為玻璃體內(nèi)植入物且包含約480μg至約750μg阿西替尼，優(yōu)選約540μg至約660μg阿西替尼，更優(yōu)選約600μg阿西替尼，為圓柱形，并且在其干燥狀態(tài)下長度小于或等于10mm且直徑為約0.3mm至約0.4mm，并且在其水合狀態(tài)下(在磷酸鹽緩沖生理鹽水中在ph7.2、37℃下24小時之后)長度為約6mm至約10.5mm且直徑為約0.6mm至約0.8mm，且其中所述水凝膠包含交聯(lián)的4a20k和8a20kpeg單元，其中所述peg單元之間的交聯(lián)包括由下式表示的基團，

75、

76、其中m為6。

77、27.如項1所述的持續(xù)釋放生物可降解眼用植入物，其中所述植入物為玻璃體內(nèi)植入物且包含約160μg至約250μg阿西替尼，優(yōu)選約180μg至約220μg阿西替尼，更優(yōu)選約200μg阿西替尼，為圓柱形，并且在其干燥狀態(tài)下長度小于約17mm且直徑為約0.2mm至約0.3mm，并且在其水合狀態(tài)下(在磷酸鹽緩沖生理鹽水中在ph?7.2、37℃下24小時之后)長度為約6.5mm至約8mm且直徑為約0.7mm至約0.8mm，且其中所述水凝膠包含交聯(lián)的4a20k和8a20kpeg單元，其中所述peg單元之間的交聯(lián)包括由下式表示的基團，

78、

79、其中m為6。

80、28.如前述項中任一項所述的持續(xù)釋放生物可降解眼用植入物，其中如通過激光衍射所測定，所述tki粒子的d90粒徑小于約30μm。

81、29.如前述項中任一項所述的持續(xù)釋放生物可降解眼用植入物，其中所述植入物不含或?qū)嵸|(zhì)上不含抗微生物防腐劑。

82、30.一種治療有需要的患者的眼部疾病的方法，所述方法包括向所述患者施用包含水凝膠和至少約150μg酪氨酸激酶抑制劑(tki)的持續(xù)釋放生物可降解眼用植入物，其中tki粒子分散在所述水凝膠內(nèi)。

83、31.如項30所述的方法，其中所述持續(xù)釋放生物可降解眼用植入物是根據(jù)項1至29中的任一項。

84、32.如項30或31所述的方法，其中所述植入物是通過注射至玻璃體液中來施用。

85、33.如項30至32中任一項所述的方法，其中所述植入物在至少3個月、或至少6個月、或至少9個月或至少12個月的治療時段期間施用一次。

86、34.如項33所述的方法，其中所述治療時段為約6至約9個月。

87、35.如項33或34所述的方法，其中所述tki為阿西替尼，且在所述治療時段期間每眼施用一次的阿西替尼劑量為約150μg至約1800μg，優(yōu)選為約150μg至1200μg，其中所述劑量容納在一個植入物中或在同時施用的兩個、三個或更多個植入物中。

88、36.如項35所述的方法，其中所述阿西替尼劑量為約160μg至約250μg，優(yōu)選為約200μg。

89、37.如項35所述的方法，其中所述阿西替尼劑量為約480μg至約750μg，優(yōu)選為約600μg。

90、38.如項30至37中任一項所述的方法，其中所述眼部疾病為視網(wǎng)膜疾病。

91、39.如項38所述的方法，其中所述疾病為視網(wǎng)膜靜脈阻塞(rvo)、糖尿病性黃斑水腫(dme)或新血管性年齡相關(guān)性黃斑退化(amd)。

92、40.如項39所述的方法，其中所述疾病為amd。

93、41.如項30至40中任一項所述的方法，其中所述治療在中心子場厚度升高的患者中降低、基本上維持中心子場厚度或預(yù)防中心子場厚度臨床上顯著增加方面為有效的，所述中心子場厚度如通過光學(xué)相干斷層掃描所測量。

94、42.如項30至41中任一項所述的方法，其中在用所述持續(xù)釋放眼用植入物治療的同時，向所述患者施用抗vegf劑。

95、43.如項30至41中任一項所述的方法，其中將抗vegf劑與所述植入物組合施用，且在施用所述植入物后約1、約2或約3個月內(nèi)施用。

96、44.如項42或43所述的方法，其中所述抗vegf劑選自由阿柏西普、貝伐珠單抗、哌加他尼、雷尼珠單抗和布洛珠單抗組成的組，并且通過玻璃體內(nèi)注射施用。

97、45.一種包含水凝膠和至少約150μg酪氨酸激酶抑制劑(tki)的持續(xù)釋放生物可降解眼用植入物，其中tki粒子分散在所述水凝膠內(nèi)，或如項1至29中任一項所述的持續(xù)釋放生物可降解眼用植入物，其用于如項30至44中任一項所述的方法中。

98、46.包含水凝膠和至少約150μg酪氨酸激酶抑制劑(tki)的持續(xù)釋放生物可降解眼用植入物，其中tki粒子分散在所述水凝膠內(nèi)，或如項1至29中任一項所述的持續(xù)釋放生物可降解眼用植入物用于制備用于如項30至44中任一項所述的方法中的藥物的用途。

99、47.一種制造如項1至29中任一項所述的持續(xù)釋放生物可降解眼用植入物的方法，所述方法包括以下步驟：形成水凝膠，所述水凝膠包含聚合物網(wǎng)絡(luò)和分散在所述水凝膠內(nèi)的tki粒子；使所述水凝膠成形；和干燥所述水凝膠。

100、48.如項47所述的方法，其中所述聚合物網(wǎng)絡(luò)是通過在存在tki粒子的情況下使含親電子基團的多臂peg前體與含親核基團的多臂peg前體或另一含親核基團的交聯(lián)劑在緩沖溶液中混合并反應(yīng)且允許所述混合物膠化以形成水凝膠而形成。

101、49.如項47或48所述的方法，其包括在所述水凝膠完全膠化前通過將所述混合物澆注至管中以形成水凝膠股繩來使所述水凝膠成形。

102、50.如項49所述的方法，其還包括在干燥所述水凝膠之前或之后以約1至約4.5的拉伸因數(shù)在縱向方向上拉伸所述水凝膠股繩(濕式拉伸或干式拉伸)。

103、51.如項50所述的方法，其中所述拉伸因數(shù)為約1.3至約3.5，優(yōu)選為約2至約2.5。

104、52.一種藥盒，其包含一個或多個如項1至29中任一項所述的持續(xù)釋放生物可降解眼用植入物和一個或多個注射用針頭，其中各植入物裝載于針頭中。

105、53.如項52所述的藥盒，其中所述一個或多個針頭的規(guī)格尺寸為22至30。

106、54.如項52或53所述的藥盒，其中各針頭的內(nèi)腔通過在室溫下為固體而在體溫下柔軟或為液體的材料加以阻塞。

107、55.如項52至54中任一項所述的藥盒，其還包括注射裝置，其中各針頭預(yù)先連接至或未預(yù)先連接至所述注射裝置。