本發(fā)明涉及用于治療及/或預(yù)防纖維性疾病的方法或用途。具體而言，本方法使用胺基萘醌化合物來治療及/或預(yù)防纖維性疾病。

背景技術(shù)：

1、正常組織修復(fù)過程對維持適當(dāng)組織功能至關(guān)重要。纖維化是器官、其任何部分或組織中(例如肝臟、其任何部分或組織中)尤其因應(yīng)損傷的纖維結(jié)締組織的過度生長。纖維化影響許多器官系統(tǒng)，包括肺、腎臟、肝臟及心臟；及許多疾病過程，包括伴隨纖維化的心肌病、高血壓、慢性c型肝炎感染、成人呼吸窘迫癥候群及類肉狀瘤病。舉例而言，肝臟纖維化是其中過多結(jié)締組織在肝臟中累積的過度旺盛的傷口愈合。慢性肝臟疾病可導(dǎo)致肝臟纖維化，主要原因為慢性病毒性b型肝炎及酒精性肝臟疾病。肺纖維化(字面上“肺的瘢痕形成”)是呼吸疾病，其中瘢痕在肺組織中形成，其導(dǎo)致嚴(yán)重呼吸問題。瘢痕形成(即，過多纖維化結(jié)締組織的累積)(所述過程稱為纖維化)導(dǎo)致壁增厚，并導(dǎo)致血液中氧供應(yīng)減少。因此，患者患有永久性呼吸短促。腎臟纖維化是在幾乎每種類型的慢性腎臟疾病中發(fā)生的細(xì)胞外基質(zhì)的過度累積的必然結(jié)果。腸纖維化是發(fā)炎性腸病(ibd)的常見并發(fā)癥且可在潰瘍性結(jié)腸炎(uc)及克羅恩氏病(crohn’s?disease，cd)二者中發(fā)生，但在cd中更加普遍。纖維化亦可在心臟中發(fā)生，例如，心臟纖維化可作為心臟瓣膜增厚發(fā)生。治療包括皮膚纖維化及肝臟纖維化的纖維化病狀的當(dāng)前療法具有有限的效能。

2、蛋白酶體在參與細(xì)胞周期、增殖及細(xì)胞凋亡的許多蛋白質(zhì)的降解中起主要作用。其具有至少三種不同的肽鏈內(nèi)切酶活性，其包括水解疏水性、堿性及酸性氨基酸殘基的羧基側(cè)上的肽鍵。蛋白酶體藉助其蛋白質(zhì)降解活性涉及若干種重要的細(xì)胞功能，包括dna修復(fù)、細(xì)胞周期進程、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)錄及抗原呈遞。蛋白酶體抑制代表癌癥治療的重要新穎策略。us?7,442,830、us?8,003,819及us?8,058,262涉及可用作蛋白酶體抑制劑的酸及酸酯化合物。us?8,389,564提供用于治療及/或改善疾病或病狀(例如癌癥)、微生物疾病及/或發(fā)炎的鹽孢菌酰胺(salinosporamide)。wo?2010/005534提供具有作為蛋白’酶體抑制劑活性的化合物。

3、然而，無報導(dǎo)顯示蛋白酶體抑制劑與纖維性疾病有關(guān)。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供預(yù)防及/或治療個體纖維性疾病的方法，其包含投與個體有效量的本文所闡述的式(i)化合物或醫(yī)藥上可接受的鹽、溶劑合物或前藥作為活性成分。優(yōu)選地，針對個體的有效量是在約1.5mg/kg/天至約20mg/kg/天范圍內(nèi)。在一些實施例中，活性成分的有效量是在以下范圍內(nèi)：約1.5mg/kg/天至約15mg/kg/天、約1.5mg/kg/天至約13mg/kg/天、約1.5mg/kg/天至約12mg/kg/天、約1.5mg/kg/天至約10mg/kg/天、約2.0mg/kg/天至約20mg/kg/天、約2.0mg/kg/天至約15mg/kg/天、約2.0mg/kg/天至約13mg/kg/天或約2.0mg/kg/天至約12mg/kg/天、約5mg/kg/天至約20mg/kg/天、約5mg/kg/天至約15mg/kg/天或約5mg/kg/天至約10mg/kg/天。在一些實施例中，本發(fā)明方法的活性成分進一步與第二抗纖維化藥劑共投與。優(yōu)選地，第二抗纖維化藥劑是esbriet(吡非尼酮(pirfenidone))、ofev(尼達(dá)尼布(nintedanib))、loxl2抗體(例如昔姆土珠單抗(simtuzumab))、il-13抗體(萊比克珠單抗(lebrikizumab))、αvβ6抗體(例如stx-100)、ctgf抗體(例如fg-3019)、泰普魯司特(tipelukast，例如mn-001)或氣溶膠吡非尼酮(例如gp-101)。在一些實施例中，纖維性疾病是皮膚纖維化、肺纖維化、腎臟纖維化、肝臟纖維化、腸纖維化、囊性纖維化、心臟纖維化、子宮肌瘤或子宮肌腺癥。在另一實施例中，肺纖維化是特發(fā)性肺纖維化。

2、本發(fā)明亦提供醫(yī)藥組合物，其在一或多種單位劑型中包含式(i)化合物或醫(yī)藥上可接受的鹽、溶劑合物或前藥作為活性成分。優(yōu)選地，劑型呈一或多種膠囊形式或錠劑形式。

3、圖式簡單說明

4、圖1a及圖1b顯示l056對tgf-β誘導(dǎo)的ctgf在wi-38細(xì)胞中的表達(dá)的效應(yīng)。wi-38肺成纖維細(xì)胞在與tgf-β(10ng/ml)一起培育之前及在與其一起培育2小時期間與不同濃度的l056(0.3μm、1μm、3μm或10μm)一起培育30分鐘。l056以濃度依賴性方式顯著抑制tgf-β誘導(dǎo)的ctgf自wi-38肺成纖維細(xì)胞的產(chǎn)生。圖1a，西方墨點(western?blot)；圖圖1b，西方墨點的定量分析。

5、圖2a及圖2b顯示l056對et-1誘導(dǎo)的ctgf在wi-38細(xì)胞中的表達(dá)的效應(yīng)。wi-38肺成纖維細(xì)胞在與et-1(10nm)一起培育之前及在與其一起培育2小時期間與不同濃度的l056(0.3μm、1μm、3μm或10μm)一起培育30分鐘。l056以濃度依賴性方式顯著抑制et-1誘導(dǎo)的ctgf自wi-38肺成纖維細(xì)胞的產(chǎn)生。圖2a，西方墨點圖；圖2b，西方墨點的定量分析。

6、圖3a及圖3b顯示l056對凝血酶誘導(dǎo)的ctgf在wi-38細(xì)胞中的表達(dá)的效應(yīng)。wi-38肺成纖維細(xì)胞在與凝血酶(1u/ml)一起培育之前及在與其一起培育2小時期間與不同濃度的l056(0.3μm、1μm、3μm或10μm)一起培育30分鐘。l056以濃度依賴性方式顯著抑制凝血酶誘導(dǎo)的ctgf自wi-38肺成纖維細(xì)胞的產(chǎn)生。圖3a，西方墨點圖；圖3b，西方墨點的定量分析。

7、圖4a、圖4b及圖4c顯示l056對tgf-β誘導(dǎo)的膠原在wi-38細(xì)胞中的表達(dá)的效應(yīng)。wi-38肺成纖維細(xì)胞在與tgf-β(10ng/ml)一起培育之前及在與其一起培育2小時期間與不同濃度的l056(0.3μm、1μm、3μm或10μm)一起培育30分鐘。l056以濃度依賴性方式顯著抑制tgf-β誘導(dǎo)的膠原自wi-38肺成纖維細(xì)胞的產(chǎn)生。圖4a，西方墨點圖；圖4b，西方墨點的定量分析；圖4c，免疫螢光圖。

8、圖5a及圖5b顯示l056對tgf-β誘導(dǎo)的α-sma在wi-38細(xì)胞中的表達(dá)的效應(yīng)。wi-38肺成纖維細(xì)胞在與tgf-β(10ng/ml)一起培育之前及在與其一起培育2小時期間與不同濃度的l056(0.3μm、1μm、3μm或10μm)一起培育30分鐘。l056以濃度依賴性方式顯著抑制tgf-β誘導(dǎo)的α-sma自wi-38肺成纖維細(xì)胞的產(chǎn)生。圖5a，西方墨點圖；圖5b，西方墨點的定量分析。

9、圖6a、圖6b及圖6c顯示l056對tgf-β誘導(dǎo)的纖連蛋白在wi-38細(xì)胞中的表達(dá)的效應(yīng)。wi-38肺成纖維細(xì)胞在與tgf-β(10ng/ml)一起培育之前及在與其一起培育2小時期間與不同濃度的l056(0.3μm、1μm、3μm或10μm)一起培育30分鐘。l056以濃度依賴性方式顯著抑制tgf-β誘導(dǎo)的纖連蛋白自wi-38肺成纖維細(xì)胞的產(chǎn)生。圖6a，西方墨點圖；圖6b，西方墨點的定量分析；圖6c，免疫螢光圖。

10、圖7顯示l056對wi38細(xì)胞中細(xì)胞存活率的效應(yīng)。

11、圖8a及圖8b顯示l056對小鼠中blm誘導(dǎo)的肺纖維化的纖維化評分的效應(yīng)。通過氣管內(nèi)投與用博來霉素(bleomycin，blm，0.05u/50μl)或pbs(50μl)處理c57bl/6小鼠(8周)。在blm處理后10至38天，將l056(25mg/kg/天、50mg/kg/天、100mg/kg/天，q.d.)、尼達(dá)尼布(ofev)(200mg/kg/天，q.d.)或esbriet(即，吡非尼酮)(200mg/kg/天，q.d.)經(jīng)口投與給經(jīng)博來霉素處理的小鼠。在第39天，將小鼠處死，并通過蘇木精-伊紅(h&e)染色(原始放大率，×100)實施肺組織的組織學(xué)分析。組織學(xué)的半定量分析顯示，博來霉素投與導(dǎo)致肺中組織學(xué)纖維化評分升高。圖8a，組織學(xué)纖維化評分圖；圖8b，h&e染色圖。

12、圖9a至圖9d分別顯示對促纖維形成介質(zhì)膠原、ctgf、纖連蛋白及α-sma的抑制效應(yīng)。圖9a，膠原的h&e染色圖；圖9b，ctgf的h&e染色圖；圖9c，纖連蛋白的h&e染色圖；圖9d，α-sma的h&e染色圖。

13、圖10a及圖10b顯示l056對小鼠中cc14誘導(dǎo)的肝臟纖維化的效應(yīng)(治療模型)。圖10a，天狼猩紅染色；圖10b，mpt0l056對cc14誘導(dǎo)的肝臟纖維化的抑制。

14、圖11顯示l056對小鼠中cc14誘導(dǎo)的α-sma表達(dá)的效應(yīng)(治療模型)。