本發(fā)明涉及成分包埋，尤其是指一種納米級靶向健康干預(yù)營養(yǎng)成分包埋方法。
背景技術(shù)：
1、炎癥性腸病（ibd）是腸粘膜的一種慢性炎癥，已成為全球性的健康問題，并且近年來發(fā)病率持續(xù)上升。ibd常引起腹瀉、腹痛、便血、體重減輕，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。雖然ibd的病因尚未完全清楚，但一般認(rèn)為ibd的病因與環(huán)境因素、遺傳因素、免疫相關(guān)因素和細(xì)菌因素的綜合作用有關(guān)。最近，一些藥物，包括氨基水楊酸，皮質(zhì)類固醇和免疫抑制劑已被報(bào)道用于緩解ibd的癥狀。然而，這些藥物的治療效果不理想，甚至由于其穩(wěn)定性差，溶解度低，以及全身吸收引起的副作用而產(chǎn)生不良反應(yīng)。為了降低潛在的全身毒性并提高治療效果，與全身給藥相比，靶向給藥是一種有希望的精確ibd治療策略。許多研究證實(shí)ibd患者的腸粘膜中存在過量的活性氧類(ros)。過量的ros被認(rèn)為是生物體內(nèi)調(diào)節(jié)氧化平衡的信號分子。此外，利用富含活性氧的微環(huán)境，實(shí)現(xiàn)靶向給藥的多種ros響應(yīng)給藥系統(tǒng)越來越受到研究人員的青睞。例如，有機(jī)硒化合物可以從二價(jià)氧化為四價(jià)，使其成為有吸引力的ros清除劑。單硒化合物的ros氧化可能導(dǎo)致從疏水到親水的相變，這可以在構(gòu)建ros響應(yīng)性藥物載體時(shí)加以利用。
2、近年來，從許多植物、水果和草本植物中提取的天然產(chǎn)物，如姜黃素、槲皮素、小檗堿、白藜蘆醇和多糖，被認(rèn)為是治療ibd的有前途的藥物。表沒食子兒茶素沒食子酸酯（egcg，（-）-epigallocatechin?gallate）是綠茶中豐富的多酚。egcg具有抗氧化、抗炎、抗增殖和抗凋亡作用。然而，由于egcg的溶解度和穩(wěn)定性低，其用途受到限制。一些研究人員已經(jīng)開發(fā)了egcg包封系統(tǒng)來改善這些問題。例如將egcg與層狀的蒙脫石在雙氫鍵和靜電吸附的作用下組合，構(gòu)成一個就夠緩釋的egcg納米顆粒載體。但是這些體系仍然不能滿足前面提到的ros響應(yīng)的要求。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、為解決以上技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種納米級靶向健康干預(yù)營養(yǎng)成分包埋方法。
2、本發(fā)明提供了一種納米級靶向健康干預(yù)營養(yǎng)成分包埋方法，包括以下步驟：
3、（1）、向碘苯甲醇或叔丁基二甲基氯硅烷（tbdscl）溶液中加入含異丁烯的催化劑，反應(yīng)得到1-[(叔丁氧基)甲基]-4-碘苯；惰性氣氛下，向1-[(叔丁氧基)甲基]-4-碘苯溶液中加入硒粉、第一催化劑和堿，反應(yīng)得到1-[（叔丁氧基）甲基]-4-（{4-[（叔-丁氧基]甲基]苯基}二硅烷基）苯，將產(chǎn)物溶于有機(jī)溶劑中，并加入tfa在室溫下反應(yīng)1h-8h進(jìn)行反應(yīng)，得到二（4,1-羥基芐）雙硒化物；
4、（2）、將所述二（4,1-羥基芐）雙硒化物、表沒食子兒茶素沒食子酸酯和第二催化劑溶解于有機(jī)溶劑中得到含表沒食子兒茶素沒食子酸酯的混合液；在惰性氣氛下，進(jìn)行攪拌，將草酰氯溶液滴加到所述含表沒食子兒茶素沒食子酸酯的混合液中，并在0℃-25℃反應(yīng)6-24h，得到seoe聚合物；
5、（3）、利用seoe聚合物溶液和聚乙烯醇溶液進(jìn)行乳化均質(zhì)，離心并冷凍干燥，得到所述seoe聚合物納米顆粒；
6、本發(fā)明利用草酰氯與表沒食子兒茶素沒食子酸酯egcg、二硒化物發(fā)生親核反應(yīng)，形成過草酸酯鍵，連接egcg和二硒化物，促進(jìn)聚合反應(yīng)，形成seoe聚合物。
7、所述seoe聚合物的結(jié)構(gòu)式為：，
8、其中，m和n為重復(fù)單元數(shù)，即聚合度，m為與seoe聚合物中與過草酸酯鍵連接的egcg的重復(fù)個數(shù)，n為與seoe聚合物中與過草酸酯鍵連接的二硒化物的重復(fù)個數(shù)。
9、在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，步驟（1）中，所述含異丁烯的催化劑還包括濃硫酸；制備1-[(叔丁氧基)甲基]-4-碘苯的反應(yīng)溫度為0℃-25℃，反應(yīng)時(shí)間為12-72h；
10、惰性氣氛中非活性氣體包括氮?dú)夂?或氬氣；
11、所述第一催化劑包括cuo、mno2、fe2o3和co3o4中的一種或多種；
12、所述堿包括koh、ca(oh)2、mg(oh)2和na2co3中的一種或多種。
13、在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，步驟（1）中，碘苯甲醇和異丁烯的質(zhì)量比為（0.01-0.1）：（0.1-0.5）.
14、在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，步驟（1）中，所述1-[(叔丁氧基)甲基]-4-碘苯、硒粉、第一催化劑和堿的質(zhì)量比為（0.02-0.1）：（0.1-0.5）：（0.01-0.1）：（0.1-0.5）。
15、在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，步驟（1）中，制備1-[（叔丁氧基）甲基]-4-（{4-[（叔-丁氧基]甲基]苯基}二硅烷基）苯的反應(yīng)條件：溫度為50-100℃，時(shí)間為12-48小時(shí)；
16、所述有機(jī)溶劑包括dcm。
17、在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，步驟（2）中，所述二（4,1-羥基芐）雙硒化物、表沒食子兒茶素沒食子酸酯、第二催化劑和草酰氯的質(zhì)量比為（0.01-0.1）：（0.01-0.1）：（0.01-0.1）：（0.01-0.1）。
18、在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，所述二（4,1-羥基芐）雙硒化物的結(jié)構(gòu)式為。
19、在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，步驟（2）中，所述有機(jī)溶劑包括四氫呋喃；所述第二催化劑選自三乙胺、吡啶或吡啶衍生物中的一種或多種，可以提高反應(yīng)速率和效率，并且它具有堿性，可以調(diào)節(jié)反應(yīng)體系酸堿性。具體的可以為三乙胺（triethylamine）或吡啶、2-吡啶甲醇等，這些物質(zhì)同樣具有催化作用，并且能夠調(diào)節(jié)反應(yīng)環(huán)境的酸堿性；
20、惰性氣氛中非活性氣體包括氮?dú)夂?或氬氣。
21、在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，步驟（3）中，所述seoe聚合物溶液的濃度為1-1000?mg/ml，示例性地，可以為1、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000?mg/ml等。
22、在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，步驟（3）中，所述聚乙烯醇溶液的濃度為0.1-10?wt%，示例性地，可以為0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、9.0、10.0wt%。
23、在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，步驟（3）中，所述乳化時(shí)間為1-30分鐘；均質(zhì)時(shí)間為1-30分鐘。
24、在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，所述表沒食子兒茶素沒食子酸酯（egcg）的結(jié)構(gòu)式為；
25、本發(fā)明的上述技術(shù)方案相比現(xiàn)有技術(shù)具有以下優(yōu)點(diǎn)：
26、本發(fā)明采用了全新的合成方法，合成了具有ros敏感化學(xué)結(jié)構(gòu)的聚二硒化物-草酸鹽-egcg，使用納米沉淀技術(shù)進(jìn)一步乳化seoe聚合物以獲得響應(yīng)ros的seoe納米顆粒（seoe-np）。本發(fā)明通過引入ros敏感化學(xué)部分，提高了靶向遞送聚合物的ros清除能力和egcg的氧化穩(wěn)定性。
1.一種納米級靶向健康干預(yù)營養(yǎng)成分包埋方法，其特征在于，包括以下步驟：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的納米級靶向健康干預(yù)營養(yǎng)成分包埋方法，其特征在于，步驟（1）中，所述含異丁烯的催化劑還包括濃硫酸；
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的納米級靶向健康干預(yù)營養(yǎng)成分包埋方法，其特征在于，步驟（1）中，碘苯甲醇和異丁烯的質(zhì)量比為（0.01-0.1）：（0.1-0.5）。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的納米級靶向健康干預(yù)營養(yǎng)成分包埋方法，其特征在于，步驟（1）中，所述1-[(叔丁氧基)甲基]-4-碘苯、硒粉、第一催化劑和堿的質(zhì)量比為（0.02-0.1）：（0.1-0.5）：（0.01-0.1）：（0.1-0.5）。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的納米級靶向健康干預(yù)營養(yǎng)成分包埋方法，其特征在于，步驟（1）中，制備1-[（叔丁氧基）甲基]-4-（{4-[（叔-丁氧基]甲基]苯基}二硅烷基）苯的反應(yīng)條件：溫度為50-100℃，時(shí)間為12-48小時(shí)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的納米級靶向健康干預(yù)營養(yǎng)成分包埋方法，其特征在于，步驟（2）中，所述二（4,1-羥基芐）雙硒化物、表沒食子兒茶素沒食子酸酯、第二催化劑和草酰氯的質(zhì)量比為（0.01-0.1）：（0.01-0.1）：（0.01-0.1）：（0.01-0.1）。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的納米級靶向健康干預(yù)營養(yǎng)成分包埋方法，其特征在于，步驟（2）中，所述反應(yīng)的溫度為0℃-25℃，反應(yīng)時(shí)間為6-24h；
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的納米級靶向健康干預(yù)營養(yǎng)成分包埋方法，其特征在于，步驟（3）中，所述seoe聚合物溶液的濃度為1-1000?mg/ml。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的納米級靶向健康干預(yù)營養(yǎng)成分包埋方法，其特征在于，步驟（3）中，所述聚乙烯醇溶液的濃度為0.1-10?wt%。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的納米級靶向健康干預(yù)營養(yǎng)成分包埋方法，其特征在于，步驟（3）中，乳化時(shí)間為1-30分鐘；均質(zhì)時(shí)間為1-30分鐘。