本發(fā)明涉及醫(yī)用材料，尤其涉及一種抗纖維包膜的醫(yī)療植入體及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、植入式生物醫(yī)學(xué)設(shè)備在疾病診療與組織再生領(lǐng)域中持續(xù)發(fā)揮關(guān)鍵作用，其市場(chǎng)規(guī)模呈現(xiàn)顯著增長趨勢(shì)。然而，此類設(shè)備植入人體后易被宿主免疫系統(tǒng)識(shí)別為異物，進(jìn)而引發(fā)級(jí)聯(lián)排異反應(yīng)，表現(xiàn)為植入后期設(shè)備附近纖維沉積形成，導(dǎo)致設(shè)備功能性失效。臨床研究證實(shí)，合成高分子材料（如乳房假體）相關(guān)的排異反應(yīng)甚至存在促癌轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，現(xiàn)有植入設(shè)備因排異反應(yīng)導(dǎo)致的故障率保守估計(jì)達(dá)10%，由此產(chǎn)生的年臨床管理成本高達(dá)100億美元，嚴(yán)重制約醫(yī)療植入體的長期應(yīng)用與新型設(shè)備開發(fā)。因此，開發(fā)一種能夠動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)宿主-材料界面微環(huán)境、抑制排異反應(yīng)所引發(fā)的纖維包膜的新型植入體，已成為本領(lǐng)域亟待突破的核心問題。

2、生物體普遍呈現(xiàn)凝膠態(tài)復(fù)合結(jié)構(gòu)，其中液相生物流體以分散相形式分布于由生物大分子網(wǎng)絡(luò)構(gòu)成的連續(xù)固相基質(zhì)中?；谏锎蠓肿泳W(wǎng)絡(luò)的水凝膠，如多肽和多糖，這類衍生物具有與細(xì)胞外基質(zhì)相似的生物物理和生化特性，以上特性賦予基于生物來源聚合物水凝膠體內(nèi)更好的生物相容性、生物降解性、粘彈性和響應(yīng)性。以生物高分子基水凝膠體系因其與天然細(xì)胞外基質(zhì)的高度仿生特性，已成為組織工程、藥物遞送等生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重要研究方向。

3、對(duì)于哺乳動(dòng)物而言，雄性精子必須進(jìn)入雌性體內(nèi)以完成受精這一自然選擇中的關(guān)鍵步驟，然而雌性組織在接觸雄性精液時(shí)會(huì)啟動(dòng)排異反應(yīng)。亞精胺和精胺是最早從精液中發(fā)現(xiàn)的多胺類物質(zhì)。研究表明，亞精胺具有多效性作用，包括抗炎特性、抗氧化功能、增強(qiáng)線粒體代謝功能，以及改善蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)和分子伴侶活性，此外，補(bǔ)充亞精胺可緩解系統(tǒng)性衰老并提高壽命。cn117482294a公開了一種仿生抗排異的多孔鈦合金植入物及其制備方法與應(yīng)用，在多孔鈦合金植入物表面均勻負(fù)載仿生抗排異炎癥反應(yīng)生物改性劑，其中，改性劑由前驅(qū)體溶液與包含亞精胺交聯(lián)劑的溶液反應(yīng)而成，前驅(qū)體溶液含有蛋白、氨基衍生化陽離子多糖、羧基衍生化陰離子多糖，但是該方案以3d打印鈦合金作為基體材料，僅限于骨組織植入（鈦合金剛性需求），無法在乳房假體等軟組織修復(fù)領(lǐng)域發(fā)揮效用，并且，該方案采用噴砂、堿熱處理和低溫固化等表面處理工藝，流程相對(duì)復(fù)雜且可能引入雜質(zhì)，所提供的數(shù)據(jù)也僅驗(yàn)證了其具有降低炎癥因子分泌效果，未提及其對(duì)纖維包膜的抑制功能。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供了一種抗纖維包膜的醫(yī)療植入體及其制備方法和應(yīng)用，以降低醫(yī)療植入體的排異反應(yīng)，抑制纖維包膜的產(chǎn)生，并拓展植入體在乳房假體等軟組織修復(fù)中的應(yīng)用場(chǎng)景。

2、根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供一種抗纖維包膜的抗菌醫(yī)療植入體，包括：高分子植入體以及抗排異水凝膠，所述抗排異水凝膠涂覆于所述高分子植入體表面，并通過高分子表面親水性和鈣離子進(jìn)行固定；其中，所述抗排異水凝膠由蛋白、多糖和生物活性多胺組成，并輔佐交聯(lián)劑提高水凝膠穩(wěn)定性；所述蛋白包括明膠，并可選膠原蛋白；所述多糖包括羧甲基殼聚糖和海藻酸鈉，羧甲基殼聚糖可替換為殼寡糖或葡聚糖；所述生物活性多胺包括亞精胺，并可選精胺和/或腐胺；所述交聯(lián)劑為能夠與蛋白、多糖以及多胺形成共價(jià)交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)的雙醛分子，包括對(duì)苯二甲醛、戊二醛或醛基修飾的高分子；所述高分子植入體的材料種類包括聚二甲基硅氧烷、聚羥基乙酸、聚乳酸、羥基乙酸-乳酸共聚物、聚己內(nèi)酯、聚氨酯中的一種或多種，并采用等離子體活化處理實(shí)現(xiàn)表面親水化。

3、可選地，所述抗排異水凝膠中各組分的含量為：蛋白6~15?wt.%、多糖0.5~2?wt.%、生物活性多胺0.01~1?mm、交聯(lián)劑為生物活性多胺摩爾濃度的1.2~1.5倍。

4、可選地，所述抗排異水凝膠還添加了金屬納米粒子，所述金屬納米粒子包括金納米粒子，并可選銀納米粒子、銅納米粒子或鐵納米粒子，所述金屬納米粒子的含量為0.01~1mg/ml。

5、根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供一種抗纖維包膜的醫(yī)療植入體的制備方法，用于制備如上所述的抗纖維包膜的醫(yī)療植入體，包括：步驟一，制備水凝膠前體溶液：將明膠固體粉末、羧甲基殼聚糖固體粉末和海藻酸鈉粉末加入生理鹽水中，加熱至50?℃并攪拌至充分溶解，之后用生理鹽水定容至所需體積并于4℃保存，得到水凝膠前體溶液；步驟二，制備亞精胺交聯(lián)劑：在對(duì)苯二甲醛乙醇溶液中加入純亞精胺液體，渦旋混勻后靜置，得到亞精胺交聯(lián)劑；步驟三，通過交聯(lián)劑制備抗排異水凝膠：將亞精胺交聯(lián)劑加入水凝膠前體溶液中，加熱至40?℃攪拌混勻，并在40?℃的水浴下超聲除氣泡，得到含生物活性多胺的抗排異水凝膠；步驟四，制備表面處理后的合成高分子植入體：將聚二甲基硅氧烷基本組分和固化劑混合，倒入模具真空脫氣后加熱固化，冷卻切割得到具有韌性的透明彈性體，用純水和無水乙醇沖洗潔凈透明彈性體，之后用等離子體進(jìn)行活化處理，得到表面親水化的聚二甲基硅氧烷彈性體，即表面處理后的合成高分子植入體；步驟五，在高分子植入體表面涂覆抗排異水凝膠：利用涂膜器將抗排異水凝膠涂覆于高分子植入體表面，涂覆后的植入體置于4?℃靜置，使抗排異水凝膠和高分子植入體初步物理交聯(lián)，之后再置于氯化鈣溶液中浸泡以實(shí)現(xiàn)水凝膠在植入體表面的固定，取出浸泡后的植入體用生理鹽水沖洗潔凈，得到抗纖維包膜的醫(yī)療植入體。

6、可選地，所述步驟二還包括：取金納米粒子溶液加入純亞精胺液體，在60?℃磁力攪拌充分反應(yīng)后得到亞精胺納米金粒子溶液；將亞精胺納米金粒子溶液加入對(duì)苯二甲醛乙醇溶液中，渦旋混勻后靜置，得到含金納米粒子的亞精胺交聯(lián)劑。

7、可選地，所述金納米粒子溶液通過以下步驟制備得到：將氯金酸溶液加入超純水中，攪拌加熱煮沸后加入檸檬酸鈉溶液，繼續(xù)煮沸攪拌，溶液由黃色變成紅色，直至溶液顏色不變，停止加熱，攪拌冷卻至室溫，分離出多余的金屬離子和檸檬酸鈉，得到金納米粒子溶液，置于4?℃避光儲(chǔ)存。

8、可選地，所述步驟四聚二甲基硅氧烷基本組分和固化劑的重量比為1：10，倒入模具真空脫氣后在烘箱中加熱至100?℃固化6小時(shí)。

9、可選地，所述步驟四采用空氣等離子體進(jìn)行活化處理，使用90瓦射頻功率、180秒暴露時(shí)間、30毫托腔室壓力和30標(biāo)準(zhǔn)立方厘米每分鐘空氣流量。

10、可選地，所述步驟五涂覆后的植入體置于4?℃靜置30?min后再置于5?wt.%的4?℃氯化鈣溶液中浸泡1?min，以實(shí)現(xiàn)水凝膠在植入體表面的固定。

11、根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供一種如上所述的抗纖維包膜的醫(yī)療植入體或如上所述的制備方法制備的抗纖維包膜的醫(yī)療植入體在醫(yī)用植入材料的應(yīng)用。

12、本發(fā)明的有益效果是：

13、本發(fā)明中以高分子植入體作為植入基底，材質(zhì)選擇多樣，包括聚二甲基硅氧烷、聚羥基乙酸、聚乳酸、羥基乙酸-乳酸共聚物、聚己內(nèi)酯、聚氨酯，這些材質(zhì)具有良好的生物相容性、機(jī)械性能和可加工性，具有與軟組織更接近的彈性模量，可以減少機(jī)械刺激導(dǎo)致的異物反應(yīng)；

14、本發(fā)明采用等離子體活化（3~10分鐘）實(shí)現(xiàn)高分子植入體表面親水化，相比堿熱處理（12~48小時(shí)），用時(shí)少，更高效；

15、本發(fā)明中的抗排異水凝膠基于細(xì)胞外基質(zhì)成分，模擬細(xì)胞外基質(zhì)的組成和結(jié)構(gòu)，借鑒精液中生物活性多胺的生物學(xué)功能，負(fù)載了小分子生物活性多胺，可以更好地與人體組織相容，減少免疫系統(tǒng)的識(shí)別和攻擊，從而有效降低植入體排異反應(yīng)，減少植入部位炎癥因子分泌，促進(jìn)抗炎表型免疫細(xì)胞富集，降低膠原纖維厚度，減少組織纖維化相關(guān)標(biāo)記物表達(dá)，提高植入體服役時(shí)間，避免植入體攣縮變形，促進(jìn)細(xì)胞黏附增殖；

16、此外，植入體表面細(xì)菌膜的形成會(huì)嚴(yán)重刺激植入部位免疫細(xì)胞，誘導(dǎo)局部炎癥及感染，導(dǎo)致患者病痛和植入體失效，而金屬納米粒子能夠與細(xì)菌膜直接相互作用，破壞細(xì)菌膜的完整性并能滲透到細(xì)菌內(nèi)部，通過抑制酶活性和dna合成、阻斷能量傳遞等機(jī)制發(fā)揮抗菌作用，因此，本發(fā)明在抗排異水凝膠中還添加了金屬納米粒子，賦予植入體抗菌性能，減少感染的發(fā)生，提高植入體的安全性和有效性；

17、本發(fā)明利用交聯(lián)劑以及納米金表面負(fù)電荷通過化學(xué)和靜電吸附方式結(jié)合亞精胺，從而實(shí)現(xiàn)亞精胺的緩釋，協(xié)同鈣離子固定水凝膠可以進(jìn)一步提高水凝膠穩(wěn)定性，確保植入體在體內(nèi)長期發(fā)揮功能；

18、本發(fā)明中的抗纖維包膜的醫(yī)療植入體可以減少或防止纖維包膜的形成，制備工藝相對(duì)簡(jiǎn)單，在乳房假體填充、醫(yī)用導(dǎo)管、傷口敷料、生物電極等醫(yī)用植入材料領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用場(chǎng)景。