本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥，具體涉及一種(4氯苯基)(2,6-二氯-4-甲基苯基)甲酮及羧胺三唑中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
1、申請(qǐng)人前期已授權(quán)的發(fā)明專利cn20211028077公開了3,5-二氯苯甲醇及羧胺三唑中間體的制備方法，合成路線如下，其中核心羧胺三唑中間體(4-氯苯基)-[2,6-二氯-4-(羥甲基)苯基]-甲酮由叔丁基二甲基氯硅烷由3,5-二氯苯甲醇制備而成；其中3,5-二氯苯甲醇的羥基由叔丁基二甲基氯硅烷進(jìn)行保護(hù)后，再由丁基鋰拔氫后與對(duì)氯苯甲酰氯偶連，連再經(jīng)過濃鹽酸脫保護(hù)制備得到。
2、
3、申請(qǐng)人同時(shí)還申請(qǐng)了cn?202110029565-羧胺三唑的合成方法的發(fā)明專利，根據(jù)cn20211028077專利中合成的(4-氯苯基)(2,6-二氯-4-(羥甲基)苯基)甲酮，再經(jīng)過鹵代和疊氮反應(yīng)，最終得到羧胺三唑的重要中間體(4-氯苯基)(4-(疊氮甲基)-2,6-二氯苯基)甲酮，反應(yīng)式如下。
4、
5、上述現(xiàn)有技術(shù)存在以下幾個(gè)問題，第一，該反應(yīng)拔氫時(shí)需要用到丁基鋰試劑，由于丁基鋰試劑活性非常高，反應(yīng)過程中會(huì)產(chǎn)生很多的雜質(zhì)，且丁基鋰試劑本身保質(zhì)期短，不能碰空氣和水，在使用過程中還必須保持低溫甚至是超低溫，一旦發(fā)生泄露，產(chǎn)生的火花大大增加了生產(chǎn)車間爆炸的風(fēng)險(xiǎn)，因此在工業(yè)生產(chǎn)時(shí)對(duì)生產(chǎn)環(huán)境的要求非常高。第二，該反應(yīng)需要在-80℃下先用丁基鋰拔氫再與對(duì)氯苯甲酰氯偶聯(lián)，超低溫反應(yīng)過程對(duì)工業(yè)化的反應(yīng)設(shè)備要求高；在降溫過程中需要用到大量的液氮，而液氮泄露有令人窒息的生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)；因此對(duì)生產(chǎn)人員的操作技能要求也高，同時(shí)降溫過程耗時(shí)長(zhǎng)，整個(gè)反應(yīng)的設(shè)備成本、時(shí)間成本均較高，且安全風(fēng)險(xiǎn)也高。第三，現(xiàn)有反應(yīng)中使用的疊氮試劑，均使用了疊氮鈉，其為劇毒危險(xiǎn)化學(xué)品，購(gòu)買和使用都受到嚴(yán)格的管制，一定程度制約了現(xiàn)有技術(shù)工藝產(chǎn)能放大；第四，現(xiàn)有技術(shù)的反應(yīng)步驟多，操作更加的復(fù)雜，工業(yè)化成本高。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本發(fā)明旨在克服上述現(xiàn)有技術(shù)的至少一種缺陷，提供(4氯苯基)(2,6-二氯-4-甲基苯基)甲酮及利用(4氯苯基)(2,6-二氯-4-甲基苯基)甲酮制備羧胺三唑中間體的方法，以實(shí)現(xiàn)反應(yīng)更加溫和，不需要使用丁基鋰等超高活性的物質(zhì)，安全性更高的目的。
2、具體的，本發(fā)明提供一種(4氯苯基)(2,6-二氯-4-甲基苯基)甲酮的制備方法，包括以下步驟：s1：加成反應(yīng)：所述2,6-二氯-4-甲基苯甲醛通過格氏反應(yīng)引入對(duì)氯苯基團(tuán)，得到產(chǎn)物1：(4氯苯基)(2,6-二氯-4-甲基苯基)甲醇；s2：氧化反應(yīng)：將所述產(chǎn)物1加入氧化劑反應(yīng)生成產(chǎn)物2：(4氯苯基)(2,6-二氯-4-甲基苯基)甲酮。
3、進(jìn)一步的，所述步驟s1中，所述格氏試劑為對(duì)氯苯溴化鎂、對(duì)氯苯基氯化鎂中的至少一種。
4、進(jìn)一步的，所述步驟s1中，所述2,6-二氯-4-甲基苯甲醛與格氏試劑的摩爾比為1:1.0～2.2。
5、進(jìn)一步的，所述步驟s1中，所述加成反應(yīng)的反應(yīng)溶劑為乙醚、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、異丙醚中的至少一種；反應(yīng)溫度為30～60℃。
6、進(jìn)一步的，所述步驟s2中所述氧化劑為戴斯馬丁氧化劑和/或2-碘?；郊姿帷?/p>
7、進(jìn)一步的，所述步驟s2中，所述產(chǎn)物1與所述氧化劑的摩爾比為：1：1.0～1.5。
8、進(jìn)一步的，所述步驟s2中，所述氧化反應(yīng)的反應(yīng)溶劑為氯仿、二氯甲烷、乙腈中的至少一種。
9、本發(fā)明還提供一種包含上述方法制備得到的(4氯苯基)(2,6-二氯-4-甲基苯基)甲酮進(jìn)一步制備羧胺三唑中間體(4-氯苯基)(4-(疊氮甲基)-2,6-二氯苯基)甲酮的新型制備方法。
10、上述新型制備方法還包括以下步驟：
11、s3：鹵代反應(yīng)：所述產(chǎn)物2中加入鹵代物反應(yīng)生成產(chǎn)物3：(4-x甲基-2,6-二氯苯基)(4-氯苯基)甲酮；所述x為氯或溴或碘；還包括疊氮化反應(yīng)的步驟：所述疊氮化反應(yīng)與所述步驟s3為分步反應(yīng)或連投反應(yīng)；
12、所述分步反應(yīng)步驟如下：在所述產(chǎn)物3中加入疊氮化試劑反應(yīng)，生成羧胺三唑中間體(4-氯苯基)(4-(疊氮甲基)-2,6-二氯苯基)甲酮；
13、所述連投反應(yīng)步驟如下：在所述步驟s3的處理液中加入疊氮化試劑反應(yīng)生成羧胺三唑中間體(4-氯苯基)(4-(疊氮甲基)-2,6-二氯苯基)甲酮。所述步驟s3和疊氮化反應(yīng)可以連投反應(yīng)，或者s3中的產(chǎn)物3分離后再開始疊氮化反應(yīng)均在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
14、進(jìn)一步的，所述步驟s3中，所述鹵代物為溴化劑或氯化劑或碘化劑反應(yīng)制得。
15、優(yōu)選的，所述步驟s3中還包括加入催化劑偶氮類引發(fā)劑的步驟；所述偶氮類引發(fā)劑為aibn。
16、進(jìn)一步的，所述溴化劑為nbs、溴素、溴乙酰胺、二溴海因至少一種；所述氯化劑為ncs、氯氣、二氯海因、二氯異氰尿酸鈉中的至少一種；所述碘化劑為nis、碘單質(zhì)、二碘海因中的至少一種。
17、進(jìn)一步的，所述步驟s3中，所述產(chǎn)物2與所述偶氮類引發(fā)劑的摩爾比為1:0.4～0.6；所述產(chǎn)物2與溴化劑或氯化劑或碘化劑的摩爾比為1:0.6～1.5。
18、進(jìn)一步的，所述疊氮化反應(yīng)步驟中，所述疊氮化試劑為疊氮化四丁基銨和/或疊氮化鉀和/或疊氮化鈉。
19、進(jìn)一步的，所述分步反應(yīng)中，優(yōu)選所述產(chǎn)物3與疊氮化試劑為室溫反應(yīng)，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員在本申請(qǐng)基礎(chǔ)上做的溫度范圍的調(diào)整均在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)；所述產(chǎn)物3與疊氮化試劑的摩爾比為1：1.0～1.5。
20、進(jìn)一步的，所述連投反應(yīng)中，所述產(chǎn)物2與疊氮化試劑的摩爾比為1:0.8～1.5。
21、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果為：
22、(1)本發(fā)明反應(yīng)不需要用到丁基鋰試劑，選用溫和的格氏試劑作為加成反應(yīng)的試劑，反應(yīng)過程更加的溫和，能夠減少反應(yīng)過程中雜質(zhì)的產(chǎn)生；同時(shí)能夠避免丁基鋰試劑保質(zhì)期短，保存條件苛刻等問題，提高了整個(gè)反應(yīng)的安全性。
23、(2)本發(fā)明反應(yīng)溫度適宜，不需要使用現(xiàn)有技術(shù)中的超低溫反應(yīng)條件，對(duì)工業(yè)化的反應(yīng)設(shè)備要求不高，反應(yīng)操作簡(jiǎn)單，對(duì)于操作人員安全性更高，反應(yīng)成本低。
24、(3)現(xiàn)有技術(shù)中合成羧胺三唑重要中間體(4-氯苯基)(4-(疊氮甲基)-2,6-二氯苯基)甲酮至少需要六步反應(yīng)，而本發(fā)明方法合成只需要四步即可完成，工藝更加簡(jiǎn)單，可顯著節(jié)約反應(yīng)時(shí)間，進(jìn)一步降低生產(chǎn)成本。
1.一種(4氯苯基)(2,6-二氯-4-甲基苯基)甲酮的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟s1中，所述格氏試劑為對(duì)氯苯溴化鎂、對(duì)氯苯基氯化鎂中的至少一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟s1中，所述2,6-二氯-4-甲基苯甲醛與格氏試劑的摩爾比為1:1.0～2.2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟s1中，所述加成反應(yīng)的反應(yīng)溶劑為乙醚、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、異丙醚中的至少一種；反應(yīng)溫度為30～60℃。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟s2中所述氧化劑為戴斯馬丁氧化劑和/或2-碘?；郊姿?。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟s2中，所述產(chǎn)物1與所述氧化劑的摩爾比為：1：1.0～1.5。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟s2中，所述氧化反應(yīng)的反應(yīng)溶劑為氯仿、二氯甲烷、乙腈中的至少一種。
8.一種包含權(quán)利要求1～7任一項(xiàng)所述制備方法的羧胺三唑中間體的新型制備方法，所述羧胺三唑中間體為(4-氯苯基)(4-(疊氮甲基)-2,6-二氯苯基)甲酮。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的新型制備方法，其特征在于，還包括以下步驟：
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述步驟s3中，所述鹵代物為溴化劑或氯化劑或碘化劑反應(yīng)制得。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述步驟s3中還包括加入催化劑偶氮類引發(fā)劑的步驟；所述偶氮類引發(fā)劑為aibn。
12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述溴化劑為nbs、溴素、溴乙酰胺、二溴海因至少一種；所述氯化劑為ncs、氯氣、二氯海因、二氯異氰尿酸鈉中的至少一種；所述碘化劑為nis、碘單質(zhì)、二碘海因中的至少一種。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的制備方法，其特征在于，所述步驟s3中，所述產(chǎn)物2與所述偶氮類引發(fā)劑的摩爾比為1:0.4～0.6；所述產(chǎn)物2與溴化劑或氯化劑或碘化劑的摩爾比為1:0.6～1.5。
14.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述疊氮化反應(yīng)步驟中，所述疊氮化試劑為疊氮化四丁基銨和/或疊氮化鉀和/或疊氮化鈉。
15.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述分步反應(yīng)中，所述產(chǎn)物3與疊氮化試劑的摩爾比為1：1.0～1.5。
16.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述連投反應(yīng)中，所述產(chǎn)物2與疊氮化試劑的摩爾比為1:0.8～1.5。