本發(fā)明屬于醫(yī)藥，具體涉及一種無延滯期的利培酮緩釋微球及其制備方法。

背景技術(shù)：

1、利培酮，化學(xué)名為3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并異唖唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氫-2-甲基-4h-吡啶并[1,2-α]嘧啶-4-酮，為常見的非典型性精神病類脂溶性藥物，于1984年由比利時(shí)楊森制藥公司開發(fā)。白色粉末晶體，水中不溶解，但是可溶于甲醇和0.1mol/l的稀鹽酸，脂溶性藥物。利培酮作為拮抗劑，阻斷機(jī)體5-羥色胺受體和多巴胺d2受體，對(duì)于治療精神分裂癥患者的陰性和陽性癥狀療效顯著。利培酮的化學(xué)式如a所示，它在體內(nèi)會(huì)降解為發(fā)揮主要藥理作用的9-羥基利培酮，化學(xué)式如b所示。

2、

3、目前已知利培酮藥物常用的臨床劑型包括片劑、口服溶液、膠囊劑、口腔崩解片劑等。國內(nèi)市場(chǎng)上的片劑、膠囊均需一天服用兩次，患者需每天服藥，口服給藥的生物利用度比較低，患者長(zhǎng)期服藥依從性，普通制劑存在弊端。因此需研究一種長(zhǎng)效緩釋制劑，可以解決傳統(tǒng)制劑半衰期短、生物利用度低的問題，其中微球制劑具有緩釋或控釋藥物以及靶向給藥等優(yōu)點(diǎn)，可避免血藥濃度峰谷的出現(xiàn)，減少給藥次數(shù)，提高患者順應(yīng)性。

4、微球是指將藥物溶解或均勻分散于高分子聚合物基質(zhì)，形成粒徑為1～300μm的粒子。微球?yàn)橐环N新的給藥系統(tǒng)，可以包載一種或者多種藥物，微球制劑中聚合物緩慢降解可使藥物釋放速率減慢且平穩(wěn)，使其在體內(nèi)產(chǎn)生藥效的時(shí)間延長(zhǎng)，以減少藥物的不良作用并且有緩釋效果。微球藥物釋放主要有兩種方式：擴(kuò)散與溶蝕。前期主要是藥物從載體材料中擴(kuò)散出來，后期主要是載體材料的降解溶蝕釋放藥物，使藥物釋放達(dá)到延長(zhǎng)效果，減小給藥頻率，從而提高患者順應(yīng)性。微球注射劑進(jìn)入體內(nèi)，載體包裹藥物，從而避免首過效應(yīng)喪失藥效，使藥物具有靶向性，同時(shí)可適當(dāng)改變載體材料的結(jié)構(gòu)以調(diào)節(jié)藥物釋放行為。

5、緩釋微球選用大分子材料包裹藥物可以提高藥物穩(wěn)定性，廣泛應(yīng)用于包裹蛋白多肽等藥物，目前國外已開發(fā)出的有醋酸亮丙瑞林微球、生長(zhǎng)素微球、艾塞那肽微球、注射用利培酮微球等。目前揚(yáng)森公司開發(fā)研制的長(zhǎng)效緩釋注射用利培酮微球“恒德”已于2003年獲得美國fda批準(zhǔn)上市。該劑型注射方式為肌肉注射每2周一次，前期有3周藥物釋放停滯，需要配合口服利培酮片劑藥物來維持藥效，有效成份治療維持時(shí)間為4～6周。已經(jīng)明顯改善了傳統(tǒng)制劑頻繁給藥的弊端，患者順應(yīng)性提高，注射用利培酮微球?qū)窕颊叩闹委熜Ч麅?yōu)于口服制劑。但是，由于前期需要配合口服藥物，另外長(zhǎng)效注射藥物換用口服藥物時(shí)難以準(zhǔn)確換算用量，無法避免服藥產(chǎn)生的峰谷濃度。為解決上述微球技術(shù)的不足之處，更好的適用臨床要求，需研發(fā)一種長(zhǎng)效緩釋微球注射劑制備新技術(shù)，以消除藥物釋放停滯期，達(dá)到給藥即釋放的效果，減少給藥次數(shù)，彌補(bǔ)目前已上市利培酮緩釋微球注射劑有釋放延滯期的弊端，增強(qiáng)藥物有效性和患者順應(yīng)性。

6、此外，專利cn106822043a公開的一種制備利培酮緩釋組合物的方法，通過加入釋放調(diào)節(jié)劑以調(diào)節(jié)利培酮在緩釋組合物中的釋放度，釋放調(diào)節(jié)劑產(chǎn)生的空隙使微球內(nèi)部降解產(chǎn)生的酸性物質(zhì)及時(shí)傳送到外界，降低聚合物自身降解速度，使給藥后無明顯釋放延滯期，減少患者口服給藥的痛苦。該專利中使用的二氯甲烷等有機(jī)溶劑對(duì)人體有一定毒性，制備的微球中易存在溶劑殘留，對(duì)生物體或可產(chǎn)生不良效果。專利cn102579365a公開的技術(shù)，聚酯類選用不同的分子量混合作為載體材料制備微球，微球表面光滑圓整，分散性好。該方法制得的微球緩釋效果良好，突釋率低，緩釋期在兩周以上，無釋放延滯期。但該方法制得微球載藥量過高，制劑不穩(wěn)定，長(zhǎng)期貯存后，體內(nèi)釋放行為會(huì)發(fā)生變化。cn103126997a公開一種利培酮緩釋微球的制備方法，在制備過程中加入增塑劑，優(yōu)選鄰苯二甲酸二丁酯或硬脂酸正丁酯，還加入抗氧劑叔丁基對(duì)羥基茴香醚或α-生育酚，并且將微球表面包裹一層空白高分子材料，進(jìn)一步降低微球突釋，雖然克服藥物釋放延滯期的缺陷，但是其藥物持效期過短，不到一周，依舊需要多次給藥，無法達(dá)到長(zhǎng)效緩釋效果。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供一種無延滯期的利培酮緩釋微球及其制備方法。這種利培酮緩釋微球給藥即釋放，且藥物釋放速率平穩(wěn)，藥效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，不存在延滯期。

2、本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供了一種無延滯期的利培酮緩釋微球的制備方法。

3、本發(fā)明的目的可通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn):

4、一種無延滯期的利培酮緩釋微球，由三種不同釋放行為的利培酮緩釋微球a1(釋放曲線：分成延滯期、速釋期、持續(xù)期)，a2(釋放曲線：也分成延滯期、速釋期、持續(xù)期，但是，速釋期釋放速率降低)，a3(無延滯期，持續(xù)期縮短)組成，a1、a2微球?yàn)閛/w型plga微球，a3微球?yàn)閟/o/w型plga微球；a1:a2:a3微球質(zhì)量比為[2～4]:[4～6]:[2～4]；所述利培酮緩釋微球，含有利培酮或9-羥基利培酮或其鹽和plga；plga分子量為20kd-200kd，其中，a1微球中plga分子量為100-200kd，a2微球中plga分子量為20-99kd，a3微球中plga分子量為100-200kd。

5、作為本發(fā)明的一種優(yōu)選，a1:a2:a3比例范圍是2：6：2。

6、本發(fā)明所提供的利培酮緩釋微球，含有利培酮或9-羥基利培酮或其鹽和plga。

7、作為本發(fā)明的一種優(yōu)選，本發(fā)明選用分子量為60kd-150kd的plga。其中，a1微球優(yōu)選100-150kd，a2微球優(yōu)選60-90kd，a3微球優(yōu)選100-150kd。本發(fā)明所述的分子量指“重均分子量”，簡(jiǎn)稱為“分子量”。

8、作為本發(fā)明的一種優(yōu)選，本發(fā)明所述的微球載藥量為30％-50％之間。本發(fā)明所述載藥量為實(shí)際載藥量，按照以下方式計(jì)算：載藥量＝[微球中藥物量/(微球中藥物量+高分子量)]×100％。

9、作為本發(fā)明的一種優(yōu)選，本發(fā)明所提供的利培酮緩釋微球，其原料藥粒徑范圍是：50-150um之間。

10、作為本發(fā)明的一種優(yōu)選，本發(fā)明所提供的緩釋微球中利培酮或9-羥基利培酮可以以鹽的形式存在，其中與其形成鹽的酸包括無機(jī)酸，例如氫鹵酸(鹽酸、氫溴酸等)、硝酸、硫酸、磷酸等；或有機(jī)酸，例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、2-羥基丙酸、雙羥萘酸鹽、2-氧代丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、2-丁烯二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸等。

11、作為本發(fā)明的一種優(yōu)選，本發(fā)明提供的利培酮緩釋微球采用乳化-溶劑揮發(fā)法制備，可將利培酮或9-羥基利培酮或其鹽及plga溶于適當(dāng)有機(jī)溶劑中，將有機(jī)溶劑注入到水溶性高分子配制的水相溶液中進(jìn)行分散乳化、然后揮干有機(jī)溶劑，洗滌、過濾得到微球。

12、作為本發(fā)明的進(jìn)一步優(yōu)選，制備a1微球時(shí)，用于溶解利培酮或9-羥基利培酮或其鹽的溶劑為利培酮或9-羥基利培酮或其鹽的良溶劑；制備a3微球時(shí)，用于溶解利培酮或9-羥基利培酮或其鹽的溶劑為利培酮或9-羥基利培酮或其鹽的不良溶劑。

13、作為本發(fā)明的進(jìn)一步優(yōu)選，制備a1微球時(shí)，使用的良溶劑為苯甲醇；制備a3微球時(shí)，使用的不良溶劑為乙酸乙酯；所述水溶性高分子可選自聚乙烯醇(pva)、羧甲基纖維素鈉(cmc-na)、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)，聚甲基丙烯酸鈉、聚丙烯酸鈉或它們中的一種、兩種或兩種以上的混合。所述分散乳化方法可采用機(jī)械攪拌分散乳化或通過靜態(tài)混合器分散乳化。

14、本發(fā)明所述的利培酮緩釋微球的制備方法，采用乳化-溶劑揮發(fā)法分別制備利培酮緩釋微球a1、a2、a3，按照a1:a2:a3微球質(zhì)量比為[2～4]:[4～6]:[2～4]的比例將三種微球混合均勻得得到所述的無延滯期的利培酮緩釋微球。

15、作為本發(fā)明的一種優(yōu)選，本發(fā)明提供的利培酮緩釋微球采用乳化-溶劑揮發(fā)法制備，可將利培酮或9-羥基利培酮或其鹽及plga溶于適當(dāng)有機(jī)溶劑中，將有機(jī)溶劑注入到水溶性高分子配制的水相溶液中進(jìn)行分散乳化、然后揮干有機(jī)溶劑，洗滌、過濾得到微球。

16、作為本發(fā)明的進(jìn)一步優(yōu)選，制備a1微球時(shí)，用于溶解利培酮或9-羥基利培酮或其鹽的溶劑為利培酮或9-羥基利培酮或其鹽的良溶劑；制備a3微球時(shí)，用于溶解利培酮或9-羥基利培酮或其鹽的溶劑為利培酮或9-羥基利培酮或其鹽的不良溶劑。

17、作為本發(fā)明的進(jìn)一步優(yōu)選，制備a1微球時(shí)，使用的良溶劑為苯甲醇；制備a3微球時(shí)，使用的不良溶劑為乙酸乙酯；所述水溶性高分子可選自聚乙烯醇(pva)、羧甲基纖維素鈉(cmc-na)、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)，聚甲基丙烯酸鈉、聚丙烯酸鈉或它們中的一種、兩種或兩種以上的混合。所述分散乳化方法可采用機(jī)械攪拌分散乳化或通過靜態(tài)混合器分散乳化。

18、作為本發(fā)明的進(jìn)一步優(yōu)選，所述的制備方法包含以下步驟:

19、(1)分別制備利培酮緩釋微球a1、a2、a3：

20、a1微球：

21、油相溶液配制：稱取plga溶于乙酸乙酯中，充分?jǐn)嚢柚镣耆芙庾鳛橛拖郺液；精密稱取利培酮原料藥加入苯甲醇，攪拌至完全溶解作為油相b液，混合油相a、b液，混合均勻后靜置；

22、水相溶液配制：精密稱取水溶性高分子溶于純凈水中，機(jī)械攪拌置于熱水浴中使其完全溶解至溶液澄清，溶液過500目篩子除去雜質(zhì)和異物，降溫至18-22℃；

23、將上述混合后的油相a、b液和水相溶液加入到sk靜態(tài)混合器，形成o/w乳滴，再加入乙酸乙酯水溶液，攪拌揮發(fā)有機(jī)溶劑，使乳液固化成o/w型plga微球，使用100目及500目不銹鋼篩網(wǎng)過濾硬化的微球，使用低溫蒸餾水沖洗粒徑合格微球，洗去微球表面殘留的溶劑，棄去淬滅過程中粘連的微球，收集合格微球，后置于250ml三口燒瓶中，25％乙醇水溶液0-4℃洗滌30-45min，使用100目及500目不銹鋼篩網(wǎng)過濾固化的微球，使用低溫蒸餾水沖洗粒徑合格微球，洗去沸點(diǎn)較高的苯甲醇，同時(shí)洗去微球表面殘留的溶劑，洗滌過篩后收集物料放入自制真空干燥設(shè)備中進(jìn)行低溫真空干燥，干燥結(jié)束后收集微球，得微球a1；

24、a2微球：

25、油相溶液配制：精密稱取plga于乙酸乙酯中，充分?jǐn)嚢柚镣耆芙庾鳛橛拖郺液；精密稱取利培酮原料藥加入苯甲醇，攪拌至完全溶解作為油相b液，混合油相a、b液，混合均勻后靜置；

26、水相溶液配制：精密稱取水溶性高分子于的純凈水中，機(jī)械攪拌置于熱水浴中使其完全溶解至溶液澄清，溶液過500目篩子除去雜質(zhì)和異物，降溫至18-22℃；

27、將混合后的油相a、b液和水相加入到sk靜態(tài)混合器，形成o/w乳滴，再加入乙酸乙酯水溶液，攪拌揮發(fā)有機(jī)溶劑，使乳液固化成o/w型plga微球，使用100目及500目不銹鋼篩網(wǎng)過濾硬化的微球，使用低溫蒸餾水沖洗粒徑合格微球，洗去微球表面殘留的溶劑，棄去淬滅過程中粘連的微球，收集合格微球，后置于250ml三口燒瓶中，25％乙醇水溶液0-4℃洗滌30-45min，使用100目及500目不銹鋼篩網(wǎng)過濾固化的微球，使用低溫蒸餾水沖洗粒徑合格微球，洗去沸點(diǎn)較高的苯甲醇，同時(shí)洗去微球表面殘留的溶劑，洗滌過篩后收集物料放入自制真空干燥設(shè)備中進(jìn)行低溫真空干燥，干燥結(jié)束后收集微球，得微球a2；

28、a3微球：

29、油相溶液配制：精密稱取plga于乙酸乙酯中，磁力攪拌使其完全溶解作為油相a液；精密稱取利培酮原料藥，加入50ml乙酸乙酯，磁力攪拌使其混勻成混懸液作為油相b液，將油相a和b混合均勻，磁力攪拌30s使油相均勻透明無明顯顆粒狀固體，20℃室溫靜置；

30、水相溶液配制：精密稱取水溶性高分子于的純凈水中，機(jī)械攪拌置于熱水浴中使其完全溶解至溶液澄清，溶液過500目篩子除去雜質(zhì)和異物，降溫至18-22℃；

31、將混合后的油相a、b液和水相加入到sk靜態(tài)混合器，再加入500ml乙酸乙酯水溶液，攪拌揮發(fā)有機(jī)溶劑，使乳液固化成形成s/o/w型plga微球，使用100目及500目不銹鋼篩網(wǎng)過濾硬化的微球，使用低溫蒸餾水沖洗粒徑合格微球，洗去微球表面殘留的溶劑，棄去淬滅過程中粘連的微球，收集合格微球，后置于250ml三口燒瓶中，25％乙醇水溶液0-4℃洗滌30-45min，使用100目及500目不銹鋼篩網(wǎng)過濾固化的微球，使用低溫蒸餾水沖洗粒徑合格微球，洗去沸點(diǎn)較高的苯甲醇，同時(shí)洗去微球表面殘留的溶劑，洗滌過篩后收集物料放入自制真空干燥設(shè)備中進(jìn)行低溫真空干燥，干燥結(jié)束后收集微球，得微球a3；

32、(2)混合微球

33、將a1、a2、a3微球按照比例混合均勻，即得到所述的無延滯期的利培酮緩釋微球。

34、本發(fā)明進(jìn)一步提供了利培酮微球在制備抗精神病藥物中的應(yīng)用，所述精神病包括急性和慢性精神分裂癥，其它各種精神病性狀態(tài)的明顯的陽性癥狀(如幻覺、妄想、思維紊亂、敵視、懷疑)和明顯的陰性癥狀(如反應(yīng)遲鈍、情緒淡及社交淡漠、少語)，以及與精神分裂癥有關(guān)的情感癥狀(如：抑郁、負(fù)罪感、焦慮)，優(yōu)選為精神分裂癥、焦慮、抑郁癥、周期性頭疼等。

35、一種長(zhǎng)效抗精神病藥物，包含本發(fā)明所述的利培酮緩釋微球，優(yōu)選還包含將所述的利培酮緩釋微球制備成藥物制劑所需要的藥學(xué)上允許的各種輔料。

36、本發(fā)明所提供的微球可以制備成無菌粉末形式，在向患者給藥前，將微球混懸于一種可接受的分散溶媒中，所述分散溶媒由助懸劑、ph調(diào)節(jié)劑、等滲調(diào)節(jié)劑、表面活性劑中的一種、或幾種及注射用水組成，所述助懸劑可以是羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸鈉、甘油中的一種或多種，所述等滲調(diào)節(jié)劑可以是氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、山梨醇中的一種或多種等，所述表面活性劑為非離子型表面活性劑，如聚山梨酯系列(如聚山梨酯80、聚山梨酯60等)、泊洛沙姆系列(如泊洛沙姆188等)。

37、有益效果：

38、本發(fā)明通過將三種不同釋放特性的微球按照特定比例混合，得到的利培酮緩釋微球給藥即釋放，且藥物釋放速率平穩(wěn)，藥效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，不存在延滯期。