發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種靶向降解dhhc的化合物及其用途。

背景技術(shù)：

1、天冬氨酸-組氨酸-組氨酸-半胱氨酸(dhhc)棕櫚酰基轉(zhuǎn)移酶(pats)是一類?；D(zhuǎn)移酶，其包含兩個(gè)催化作用的zn2+離子和一個(gè)保守dhhc四肽序列，也稱鋅指dhhc(zdhhc)。zdhhc主要負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)的s-棕櫚?；揎?，該過(guò)程通過(guò)將16個(gè)碳原子的棕櫚酸共價(jià)連接到蛋白質(zhì)的cys殘基上，調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的功能、穩(wěn)定性、定位和蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用。dhhc家族蛋白廣泛存在于包括酵母、動(dòng)物和植物在內(nèi)的真核生物細(xì)胞的細(xì)胞器的質(zhì)膜中，其中23個(gè)zdhhc已被鑒定在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中表達(dá)。值得注意的是，s-棕櫚?；诿竸?dòng)力學(xué)上是可逆的，脂質(zhì)添加由pats催化，脂質(zhì)去除由一系列絲氨酸水解酶家族?；鞍琢蝓ッ?apts)催化，包括apt1/2，abhd10和abhd17a/b/c。這些pats和apts蛋白的活性都受到細(xì)胞和機(jī)體嚴(yán)格調(diào)控，共同動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)著蛋白質(zhì)的s-棕櫚?；揎棤顟B(tài)。

2、研究已經(jīng)明確，dhhc家族蛋白功能異常與多種疾病相關(guān)聯(lián)，例如zdhhc7水平升高會(huì)促進(jìn)stat3-hif1α-zdhhc7正反饋回路，從而促進(jìn)肝細(xì)胞癌的發(fā)展等。

3、現(xiàn)有的dhhc家族蛋白抑制劑普遍存在體內(nèi)外活性低、選擇性差和不具備成藥性等缺點(diǎn)。另外，除了已經(jīng)明確的轉(zhuǎn)移酰基的酶活功能以外，zdhhc還被報(bào)道能夠通過(guò)蛋白的其他結(jié)構(gòu)域，影響細(xì)胞蛋白質(zhì)的定位、穩(wěn)定性和活性調(diào)節(jié)。因此，亟待開發(fā)選擇性高，活性強(qiáng)，和全面干預(yù)dhhc蛋白功能的探針?lè)肿印?/p>

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明旨在克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種靶向降解dhhc家族蛋白的化合物及其制備方法，以及該化合物在制備治療與dhhc家族蛋白相關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。

2、具體地，本發(fā)明提供了一種式(ⅰ)的化合物：

3、

4、其中，

5、a為ch或n；r為鹵素或者-ch2cn；

6、為單鍵或雙鍵；

7、n為3～20的正整數(shù)；

8、b為s、o或ch、ch2；

9、l為連接片段；

10、d為其中，m1為不存在、ch2、n或o；m2為c＝o或ch2，m1為不存在時(shí)，l直接與d上的苯環(huán)碳原子相連。

11、作為一種選擇，當(dāng)a為ch時(shí)，b為s且為單鍵，r為cl、br、i，

12、當(dāng)a為n時(shí)，b為ch且為e構(gòu)型的雙鍵，r為-ch2cn。

13、作為一種選擇，所述l選自

14、

15、作為一種選擇，l中，x為1～6的整數(shù)；y為1～10的整數(shù)；n1、n2、n3和n4各自獨(dú)立的選自1.2.3。

16、作為優(yōu)選，具有通式(ii)或(iii)所示的結(jié)構(gòu)：

17、

18、l、d定義同l定義同通式(i)或者其他選擇方案。

19、作為一種選擇，d為時(shí)(其中，m1為不存在、ch2、n、o；m2為c＝o或ch2；)，l選自

20、進(jìn)一步的l為x選自1-4的整數(shù)；y選自6、7、8。

21、x選自1-4的整數(shù)；y選自6、7、8。

22、作為一種選擇，d為時(shí)，l選自x選自1-4的整數(shù)。

23、作為一種選擇，d選自

24、作為優(yōu)選，l為x選自1-4的整數(shù)；d為

25、在本發(fā)明的一些方案中，所述化合物是：

26、

27、s-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-4-基)氧基)乙氧基)乙酰氨基)乙基)2-溴代十六烷酸硫酯tm1

28、

29、s-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-4-基)氧)乙氧基)乙氧基)乙酰氨基)乙基)2-溴代十六烷酸硫酯tm2

30、

31、s-(14-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-4-基)氧基)-4-氧代-6,9,12-三氧雜-3-氮雜十四烷基)2-溴代十六烷酸硫酯tm3

32、

33、s-(17-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-4-基)氧基)-4-氧代-6,9,12,15-四氧雜-3-氮雜十七烷基)2-溴代十六烷酸硫酯tm4

34、(e)-n-(氰甲基)-4-(2-(2-((2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-4-基)氧基)乙氧基)乙酰胺基)-n-十四烷基丁-2-烯酰胺tm5

35、

36、(e)-n-(氰甲基)-4-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-4-基)氧基)乙氧基)乙酰氨基)-n-十四烷基丁-2-烯酰胺tm6

37、

38、(e)-n-(氰甲基)-4-(2-(2-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-4-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰胺基)-n-十四烷基丁-2-烯酰胺tm7

39、

40、(e)-n-(4-((氰甲基)(十四烷基)氨基)-4-氧代丁丁-2-烯-1-基)-14-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-4-基)氧基)-3,6,9,12-四氧雜十四烷酰胺tm8

41、

42、s-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-5-基)氧基)乙氧基)乙酰氨基)乙基)2-溴代十六烷酸硫酯tm9

43、

44、s-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-5-基)氧)乙氧基)乙氧基)乙酰氨基)乙基)2-溴代十六烷酸硫酯tm10

45、

46、s-(14-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-5-基)氧基)-4-氧代-6,9,12-三氧雜-3-氮雜十四烷基)2-溴代十六烷酸硫酯tm11

47、

48、s-(17-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-5-基)氧基)-4-氧代-6,9,12,15-四氧雜-3-氮雜十七烷基)2-溴代十六烷酸硫酯tm12

49、

50、s-(2-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-4-基)氧基)庚酰胺基)乙基)2-溴代十六烷酸硫酯tm13

51、

52、s-(2-(9-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-4-基)氧基)壬氨基)乙基)2-溴代十六烷酸硫酯tm14

53、

54、s-(2-(3-(3-(((s)-1-((2s,4r)-4-羥基-2-(((s)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-3-氧代丙氧基)丙氨基)乙基)2-溴代十六烷酸硫酯tm15

55、

56、s-((s)-15-((2s,4r)-4-羥基-2-(((s)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲?；?-16,16-二甲基-4,13-二氧代-7,10-二氧雜-3,14-二氮雜十七烷基)2-溴代十六烷酸硫酯tm16

57、

58、s-((s)-18-((2s,4r)-4-羥基-2-(((s)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲?；?吡咯烷-1-甲?；?-19,19-二甲基-4,16-二氧代-7,10,13-三氧雜-3,17-二十二烷基)2-溴代十六烷酸硫酯tm17

59、

60、s-((s)-21-((2s,4r)-4-羥基-2-(((s)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲?；?吡咯烷-1-甲酰基)-22,22-二甲基-4,19-二氧代-7,10,13,16-四氧雜-3,20-二氮雜三糖)2-溴代十六烷酸硫酯tm18

61、

62、s-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)氧)乙氧基)乙氧基)乙酰氨基)乙基)2-溴代十六烷酸硫酯tm19

63、

64、s-(14-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)氧基)-4-氧代-6,9,12-三氧雜-3-氮雜十四烷基)2-溴代十六烷酸硫酯tm20

65、

66、s-(2-(2-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-5-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)乙酰氨基)乙基)2-溴代十六烷酸硫酯tm21

67、

68、s-(2-(1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-5-基)氮雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-甲酰胺基)乙基)2-溴代十六烷酸硫酯tm22

69、

70、s-(2-(1'-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-5-基)-[1,4'-聯(lián)哌啶]-4-甲酰胺基)乙基)2-溴代十六烷酸硫酯tm23

71、

72、s-(2-(2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酰氨基)乙基)2-溴代十六烷酸硫酯tm24

73、

74、s-(2-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲酰胺基)乙基)2-溴代十六烷酸硫酯tm25

75、

76、s-(2-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺基)乙基)2-溴代十六烷酸硫酯tm26

77、一種藥物制劑，含有治療有效量的任一項(xiàng)技術(shù)方案所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或構(gòu)型異構(gòu)體，以及必要的輔料。

78、一種任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或構(gòu)型異構(gòu)體，在制備通過(guò)降解dhhc家族蛋白得以減輕、改善或治愈的相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。

79、本發(fā)明通過(guò)理性設(shè)計(jì)和化學(xué)合成，構(gòu)建了靶向dhhc家族蛋白的系列protac化合物，并在細(xì)胞水平進(jìn)行活性和選擇性評(píng)估，以期發(fā)現(xiàn)對(duì)特定dhhc家族成員具有選擇性的蛋白降解劑。在此基礎(chǔ)上，利用化學(xué)生物學(xué)的技術(shù)和手段，研究活性protac分子降解dhhc家族蛋白的途徑和機(jī)制。本發(fā)明首次探究了利用protac策略選擇性降解特定dhhc家族蛋白的可行性，拓展了protac技術(shù)在蛋白質(zhì)翻譯后修飾領(lǐng)域的應(yīng)用；同時(shí)，獲得的選擇性蛋白降解劑可以作為研究dhhc家族蛋白生物學(xué)新功能的有利探針工具，也可用于開發(fā)治療dhhc家族蛋白異常性疾病的藥物。

80、在本發(fā)明的一些方案中，提供一種藥物組合物，其中，所述的藥物組合物含有治療有效量的上述任意一項(xiàng)所述化合物或其藥學(xué)上可藥用鹽，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。

81、在本發(fā)明的一些方案中，提供以上任意一項(xiàng)所述化合物或其可藥用鹽或藥物組合物在制備預(yù)防和/或治療dhhc1異常性疾病藥物中的應(yīng)用。

82、在本發(fā)明的一些方案中，提供以上任意一項(xiàng)所述化合物或其可藥用鹽或藥物組合物在預(yù)防和/或治療dhhc1異常性疾病中的應(yīng)用。

83、在本發(fā)明的一些方案中，以上任一項(xiàng)所述化合物或其可藥用鹽或藥物組合物的用途，所述疾病選自癌癥、血液疾病、病毒感染疾病、神經(jīng)退行性疾病、自身免疫性疾病、代謝疾病、心血管疾病。

84、在本發(fā)明的一些方案中，以上任一項(xiàng)所述化合物或其可藥用鹽或藥物組合物的用途，所述血液疾病包括白血病、貧血、血小板功能障礙、血友病、多發(fā)性骨髓瘤等。

85、定義和說(shuō)明

86、除非另有說(shuō)明，本文所用的下列術(shù)語(yǔ)和短語(yǔ)旨在具有下列含義。一個(gè)特定的術(shù)語(yǔ)或短語(yǔ)在沒有特別定義的情況下不應(yīng)該被認(rèn)為是不確定的或不清楚的，而應(yīng)該按照普通的含義去理解。當(dāng)本文中出現(xiàn)商品名時(shí)，意在指代其對(duì)應(yīng)的商品或其活性成分。

87、應(yīng)該理解，本文中所述的取代和取代的組合，無(wú)論是否明確地說(shuō)明，是指符合該被取代成員的化合價(jià)的取代。例如，應(yīng)用于碳成員的取代是指c的四價(jià)；當(dāng)應(yīng)用于氮成員時(shí)，其是指n的三價(jià)；在通常表示帶有正電荷時(shí)，其是指氮成員的四鍵?；蟽r(jià)允許的選項(xiàng)為本領(lǐng)域技術(shù)的一部分。

88、除非另有說(shuō)明，用楔形實(shí)線鍵和楔形虛線鍵表示一個(gè)立體中心的絕對(duì)構(gòu)型，用直形實(shí)線鍵和直形虛線鍵表示立體中心的相對(duì)構(gòu)型，用波浪線表示楔形實(shí)線鍵或楔形虛線鍵或用波浪線表示直形實(shí)線鍵和直形虛線鍵

89、當(dāng)所列舉的取代基中沒有指明其通過(guò)哪一個(gè)原子連接到被取代的基團(tuán)上時(shí)，這種取代基可以通過(guò)其任何原子相鍵合，例如，苯基作為取代基可以通過(guò)苯環(huán)上任意一個(gè)碳原子連接到被取代的基團(tuán)上；取代基畫一個(gè)鍵連接到中心的環(huán)上形成的環(huán)體系(如所示)代表取代基在該環(huán)體系上所有可取代的位置擇一取代。

90、本發(fā)明提供的化合物對(duì)dhhc1家族具有較好的靶向作用。