本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥，具體涉及一種核酸綴合物、其制備方法和應用。

背景技術：

1、sirna是由兩條寡核苷酸鏈組成的帶有負電荷的大分子，自身無法有效靶向至體內(nèi)靶組織，也無法自主進入細胞內(nèi)。sirna需要借助特殊的遞送載體來實現(xiàn)sirna的靶器官富集，并使其進入細胞，以發(fā)揮sirna的治療作用。

2、脂質(zhì)納米粒(lipid?nanoparticle,lnp)可以將sirna包裹并有效實現(xiàn)肝靶向遞送，采用lnp技術的藥物onpattro已經(jīng)上市。然而lnp技術的臨床應用仍然存在諸多不足，例如：lnp制劑有效期短；在應用中產(chǎn)生免疫反應，常需要協(xié)同使用地塞米松等免疫抑制劑，這使得lnp的臨床應用復雜化。

3、通過細胞表面受體介導的內(nèi)吞作用將藥物靶向遞送至細胞內(nèi)部是一個有效的策略。去唾液酸糖蛋白受體(asgpr)是在肝實質(zhì)細胞表面高度特異性表達的受體，具有豐度高、受體循環(huán)利用效率高的特性。將能夠特異性識別asgpr的配體，如半乳糖、半乳糖胺、n-乙酰半乳糖胺(galnac)等單糖和多糖分子與sirna共價偶聯(lián)，可以將sirna靶向遞送至肝實質(zhì)細胞內(nèi)，使sirna發(fā)揮對靶基因的基因沉默作用。因此，研發(fā)適用于sirna遞送的靶向配體，對于sirna的臨床應用具有重要意義。

技術實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供一種全新化學結(jié)構(gòu)的核酸綴合物及其應用。

2、為達到上述目的，本發(fā)明采用的技術方案是：

3、本發(fā)明第一方面提供一種化合物，該化合物的特征在下列條款中陳述：

4、1、所述化合物包括如式(i)所示的結(jié)構(gòu)：

5、

6、其中，

7、linker為-l1-l2-l3-l4-；

8、其中，l1和l3彼此獨立地選自如下式(a1)-(a14)所示基團中的一種或多種的連接組合：

9、

10、

11、l2選自如上(a7)、(a10)、(a11)、(a12)或(a13)所示基團；

12、l4不存在，或者選自如上(a1)、(a2)、(a7)、(a8)、(a10)、(a11)或(a12)所示基團中的一種或多種的連接組合；

13、其中，r’為氫、c1-c10的烷基或c3-c8的環(huán)烷基；j1為1-20的整數(shù)；j2為1-20的整數(shù)；

14、m代表0-6的整數(shù)；

15、q代表其中r2、r3分別獨立的選自h、c1-c20烷基、c1-c20烷氧基、c2-c20烯基或c2-c20炔基；

16、x代表其中，r4、r5分別獨立地選自h、氟、羥基、c1-c20烷基、c1-c20烷氧基、c2-c20烯基、c2-c20炔基或者r4、r5直接相連成環(huán)，p為1-6的整數(shù)；

17、z代表n或cr9，其中r9選自h、c1-c20烷基或c3-c10環(huán)烷基；

18、代表c3-c18環(huán)烷基或c3-c18雜環(huán)基；

19、r1選自h、氟、羥基、氰基、c1-c20烷基、c1-c20烷氧基、c2-c20烯基或c2-c20炔基；

20、n為0-10的整數(shù)；

21、表示基團共價鍵連接的位點；

22、r6、r7、r8獨立地為h或k(c＝o)-，其中，k獨立地選自甲基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、一氯甲基、乙基、正丙基、異丙基、苯基、鹵代苯基以及烷基苯基中的一種。

23、本技術中，式(a1)-(a14)所示基團中的共價鍵連接位點可以互換位置，例如，當l1為式(a6)所示基團時，式(a6)中的o可以與n-乙酰半乳糖胺鏈接，c與l2連接，也可以是式(a6)中的o可以與l2連接，c與n-乙酰半乳糖胺鏈接。

24、2、根據(jù)條款1所述化合物，l1和l3彼此獨立地選自(a1)、(a2)、(a3)、(a5)、(a7)、(a8)、(a9)、(a11)、(a14)所示基團中的一種或多種的連接組合；在該條款中，l2、l4、r’、j1、j2、m、q、x、r1、n、r6、r7、r8等均與條款1中的限定相同。

25、3、根據(jù)條款2所述化合物，l1和l3彼此獨立地選自(a1)、(a2)、(a3)、(a5)、(a7)、(a14)所示基團中的一種或多種；在該條款中，除l1和l3外的其他基團，均與條款1中的限定相同。

26、4、根據(jù)條款3所述化合物，l1和l3彼此獨立地為(a5)或(a14)；在該條款中，除l1和l3外的其他基團，均與條款1中的限定相同。

27、5、根據(jù)條款4所述化合物，l1和l3彼此獨立地為(a5)或(a14)且j1為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，j2為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；在該條款中，除l1和l3外的其他基團，均與條款1中的限定相同。

28、6、根據(jù)條款5所述化合物，l1和l3彼此獨立地為(a5)或(a14)且j1為2、3、4、5或6，j2為1、2、3、4或5；在該條款中，在該條款中，除l1和l3外的其他基團，均與條款1中的限定相同。

29、7、根據(jù)條款6所述化合物，l1和l3彼此獨立地為(a5)或(a14)且j1為3、4、5或6，j2為2、3或4；在該條款中，在該條款中，除l1和l3外的其他基團，均與條款1中的限定相同。

30、8、根據(jù)條款1所述化合物，r’為氫、c1-c5的烷基或c3-c6的環(huán)烷基；在該條款中，在該條款中，除r’外的其他基團，均與條款1至條款8中任一項的限定相同。

31、9、根據(jù)條款8所述化合物，r’為氫；在該條款中，除r’外的其他基團，均與條款1至條款8中任一項的限定相同。

32、10、根據(jù)條款1所述化合物，l4不存在，或者選自如上(a7)、(a10)或(a11)所示基團；在該條款中，除l4外的其他基團，均與條款1至條款9中任一項的限定相同。

33、11、根據(jù)條款1所述化合物，m代表0、1、2、3、4或5；優(yōu)選地，m為0、1或2；在該條款中，除m外的其他基團，均與條款1至條款10中任一項的限定相同。

34、12、根據(jù)條款1所述化合物，r2、r3分別獨立地選自h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c2-c6烯基或c2-c6炔基；優(yōu)選地，r2、r3為h；在該條款中，除r2、r3外的其他基團，均與條款1至條款11中任一項的限定相同。

35、13、根據(jù)條款1所述化合物，r4、r5分別獨立地選自h、氟、羥基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c2-c6烯基、c2-c6炔基或者r4、r5直接相連成環(huán)；在該條款中，除r4、r5外的其他基團，均與條款1至條款12中任一項的限定相同。

36、14、根據(jù)條款1所述化合物，p為1、2或3；在該條款中，除p外的其他基團，均與條款1至條款13中任一項的限定相同。

37、15、根據(jù)條款1所述化合物，代表c3-c18環(huán)烷基或c3-c18雜環(huán)基；優(yōu)選地，代表四到八元全碳或含氮飽和環(huán)；在該條款中，除外的其他基團，均與條款1至條款14中任一項的限定相同。

38、16、根據(jù)條款1所述化合物，r1選自h、氟、羥基、氰基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c2-c6烯基或c2-c6炔基；在該條款中，除r1外的其他基團，均與條款1至條款15中任一項的限定相同。

39、17、根據(jù)條款1所述化合物，n為0、1、2、3、4或5；優(yōu)選地，n為0、1、2或3；在該條款中，除n外的其他基團，均與條款1至條款16中任一項的限定相同。

40、18、根據(jù)條款1所述化合物，r6、r7、r8為乙?；?；在該條款中，除r6、r7、r8外的其他基團，均與條款1至條款17中任一項的限定相同。

41、19、根據(jù)條款1所述化合物，z為n或cr9，其中r9選自h、c1-c6烷基或c3-c7環(huán)烷基，優(yōu)選地，r9選自h；在該條款中，除z外的其他基團，均與條款1至條款18中任一項的限定相同。

42、20、根據(jù)條款1所述化合物，所述式(i)所示的結(jié)構(gòu)中的兩個“”所示位點中的一個連接亞磷酰胺官能團，另一個連接亞磷酰胺官能團或者羥基保護基團，在該條款中，式(i)所示的結(jié)構(gòu)中的其他基團均與條款1至條款19中任一項的限定相同。

43、21、根據(jù)條款20所述化合物，所述亞磷酰胺官能團具有式(g-1)所示的結(jié)構(gòu)，

44、

45、其中，b1選自取代或未取代的c1-c5的烴基，優(yōu)選地，b1選自甲基、乙基或異丙基；b2選自c1-c5的烷基、乙氰基、丙氰基和丁氰基中的一種，優(yōu)選地，b2為氰乙基；在該條款中，除亞磷酰胺官能團外的其他基團，均與條款1至條款20中任一項的限定相同。

46、22、根據(jù)條款20所述化合物，一般來說，保護基團使化學官能團對特定的反應條件不敏感，并且可以在分子中的該官能團上附加以及去除，而在實質(zhì)上并不損害分子的其余部分。代表性的羥基保護基團公開于beaucage等人，tetrahedron?1992,48,2223-2311，以及greeneand?wuts，protective?groups?in?organicsynthesis，chapter?2,2d?ed，johnwiley&sons，new?york，1991中，以引用的方式將上述文獻整體并入本文。在一些實施方式中，保護基團在堿性條件下穩(wěn)定，但可以在酸性條件下脫除。在一些實施方式中，本文可使用的羥基保護基的非排他性實例包括二甲氧基三苯甲基(dmt)、單甲氧基三苯甲基、9-苯基黃嘌呤-9-基(pixyl)和9-(對甲氧基苯基)黃嘌呤-9-基(mox)。在一些實施方式中，本文可使用的羥基保護基的非排他性實例包括tr(三苯甲基)、mmtr(4-甲氧基三苯甲基)、dmtr(4,4’-二甲氧基三苯甲基)和tmtr(4,4’,4”-三甲氧基三苯甲基)和叔丁基二甲基硅烷基(tbs或tbdms)。本文可使用的羥基保護基的非排他性實例包括烴基?；?、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、4,4’-雙甲氧基三苯甲基(dmtr)和4,4’,4’-三甲氧基苯甲基中的任意一種，優(yōu)選4,4’-雙甲氧基三苯甲基；在該條款中，除亞磷酰胺官能團外的其他基團，均與條款1至條款18中任一項的限定相同。

47、23、根據(jù)上述條款1至條款22中任一項所述化合物，烷基是指具有指定數(shù)量的碳原子的直鏈和支鏈，所述數(shù)量通常為1到20個碳原子，例如1至10個碳原子，如1至8個或1至6個碳原子。例如，c1-c6烷基包含1至6個碳原子的直鏈和支鏈烷基。當提及具有特定數(shù)量的碳的烷基殘基時，旨在涵蓋具有該數(shù)量的碳的所有支鏈和直鏈形式；因此，例如，“丁基”意味著包括正丁基、仲丁基、異丁基和叔丁基；“丙基”包括正丙基和異丙基。亞烷基是烷基的子集，指與烷基相同、但具有兩個連接點的殘基。

48、24、根據(jù)上述條款1至條款22中任一項所述化合物，烯基是指具有至少一個碳-碳雙鍵的不飽和支鏈或直鏈烷基，所述碳-碳雙鍵是通過從母體烷基的相鄰碳原子中各自失去一個氫原子而獲得的。該基團可以處于雙鍵的順式或反式構(gòu)型。典型的烯基基團包括但不限于：乙烯基；丙烯基，如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基；丁烯基，例如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基等等。在某些實施方式中，烯基基團具有2到20個碳原子，而在其他實施方式中，具有2至10個、2至8個或2至6個碳原子。亞烯基是烯基的一個子集，指與烯基相同、但具有兩個連接點的殘基。

49、25、根據(jù)上述條款1至條款22中任一項所述化合物，炔基是指具有至少一個碳-碳三鍵的不飽和支鏈或直鏈烷基，所述碳-碳三鍵是通過從母體烷基的相鄰碳原子中各自失去兩個氫原子而獲得的。典型的炔基基團包括但不限于：乙炔基；丙炔基，如丙-1-炔-1-基，丙-2-炔-1-基；丁炔基，例如丁-1-炔-1-基，丁-1-炔-3-基，丁-3-炔-1-基等。在某些實施方式中，炔基具有2到20個碳原子，而在其他實施方式中，具有2至10、2至8或2至6個碳。

50、26、根據(jù)上述條款1至條款22中任一項所述化合物，烷氧基是指通過氧橋連接的指定數(shù)量碳原子的烷基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。烷氧基通常具有1至10個、1至8個、1至6個，或1至4個通過氧橋連接的碳原子。

51、27、根據(jù)上述條款1至條款22中任一項所述化合物，芳基是指衍生自芳香族單環(huán)或多環(huán)烴環(huán)系統(tǒng)、通過從環(huán)碳原子中除去氫原子而形成的基團。所述芳香族單環(huán)或多環(huán)烴環(huán)系統(tǒng)僅含有氫和6至18個碳原子的碳，其中所述環(huán)系統(tǒng)中的至少一個環(huán)是完全不飽和的，即，其根據(jù)hückel理論包含環(huán)狀、離域的(4n+2)π-電子系統(tǒng)。芳基包括但不限于苯基、芴基和萘基等基團。亞芳基是芳基的一個子集，指與芳基相同、但具有兩個連接點的殘基。

52、28、根據(jù)上述條款1至條款22中任一項所述化合物，環(huán)烷基是指非芳香碳環(huán)，通常具有3至7個環(huán)狀碳原子。環(huán)可以是飽和的，或具有一個或多個碳-碳雙鍵。環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基和環(huán)己烯基，以及橋聯(lián)和籠狀環(huán)基團，如降冰片烷(norbornane)。

53、29、根據(jù)上述條款1至條款22中任一項所述化合物，鹵代是指氟代、氯代、溴代和碘代，術語“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。

54、30、根據(jù)上述條款1至條款22中任一項所述化合物，雜環(huán)基是指穩(wěn)定的3至18元非芳香族環(huán)基，其包含2-12個碳原子和選自氮、氧和硫的1-6個雜原子。除非說明書中另有說明，否則雜環(huán)基是單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或四環(huán)系統(tǒng)，可包括稠環(huán)或橋環(huán)系統(tǒng)。雜環(huán)基中的雜原子可以任選地被氧化。一個或多個氮原子(如果存在的話)任選地被季銨化。雜環(huán)基是部分飽和或完全飽和的。雜環(huán)基可以通過任何環(huán)原子連接至分子的其余部分。此類雜環(huán)基的實例包括但不限于：二噁烷基、噻吩基[1,3]二硫?；?thienyl[1,3]dithianyl)、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、異噻唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-氧雜哌嗪基、2-氧雜哌啶基、2-氧雜吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎寧環(huán)基、噻唑烷基、四氫呋喃基、三硫?；?trithianyl)、四氫吡喃基、硫代嗎啉基(thiomorpholinyl)、硫雜嗎啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代硫嗎啉基(1oxothiomorpholinyl)和1,1-二氧代硫嗎啉基(1,1dioxothiomorpholinyl)。

55、31、根據(jù)上述條款1所述化合物，所述化合物具有以下所示結(jié)構(gòu)中的任意一種：

56、

57、

58、本發(fā)明第二方面提供一種核酸綴合物，該綴合物的特征在下列條款中陳述：

59、32、所述綴合物含有與寡核苷酸序列上的任意位置連接的一個或一個以上的如式(ii)所示結(jié)構(gòu)的化合物，

60、

61、其中，linker、m、q、z、x、r1、n均與條款1至條款32中任一項的限定相同；

62、所述式(ii)所示的結(jié)構(gòu)中的兩個“”所示位點中的一個連接具有(a15)所示的結(jié)構(gòu)，另一個為h或具有(a15)所示的結(jié)構(gòu)：

63、

64、其中，e1為oh、sh或bh2；y為o或s。

65、33、根據(jù)條款32所述綴合物，所述綴合物含有與寡核苷酸序列上的任意位置連接的兩個、三個或四個連續(xù)連接的所述的如式(ii)所示結(jié)構(gòu)的化合物。

66、34、根據(jù)條款32所述綴合物，所述寡核苷酸序列的任意一個或多個位置上分別連接一個或一個以上所述如式(ii)所示結(jié)構(gòu)的化合物。

67、35、根據(jù)條款32所述綴合物，式(ii)所示結(jié)構(gòu)的化合物連接在所述寡核苷酸序列的3’端和/或5’端。

68、36、根據(jù)條款32所述綴合物，所述核酸綴合物具有以下所示結(jié)構(gòu)中的任意一種：

69、

70、

71、

72、

73、

74、

75、

76、其中y為o或者s，為寡核苷酸。

77、在一些實施方式中，所述寡核苷酸能夠與靶序列發(fā)生相互作用，從而影響靶序列分子的正常功能，如導致發(fā)生mrna斷裂或翻譯阻遏或外顯子跳躍引發(fā)mrna可變剪接等。在一些實施方式中，所述寡核苷酸可以大體上與靶序列的堿基互補。在一些實施方式中，所述寡核苷酸可以與靶序列80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％以上的堿基互補，或者與靶序列完全互補。在一些實施方式中，所述寡核苷酸可以含有1個、2個或3個不與靶序列互補的堿基。在一些實施方式中，所述寡核苷酸包括脫氧核糖核苷酸或核糖核苷酸、以及具有修飾的核苷酸。在一些實施方式中，所述寡核苷酸可以是單鏈的dna、rna或dna-rna嵌合體(chimera)，或者是雙鏈的dna、rna或dna-rna雜交體(hybrids)。

78、在本公開的一些實施方式中，所述寡核苷酸選自小干擾rna、微小rna、抗微小rna、微小rna拮抗劑、微小rna模擬物、誘餌寡核苷酸、免疫刺激物、g-四極子、可變剪接體、單鏈rna、反義核酸、核酸適配體、莖環(huán)rna、mrna片段、激活rna中的一種；可選地，所述寡核苷酸為單鏈寡核苷酸或者雙鏈寡核苷酸；可選地，所述寡核苷酸為單鏈寡核苷酸，式(a15)中的p原子連接到所述單鏈寡核苷酸的端部，所述單鏈寡核苷酸的端部指所述單鏈寡核苷酸中從一端起算的前4個核苷酸；可選地，式(a15)中的p原子連接到所述單鏈寡核苷酸的末端；可選地，式(a15)中的p原子連接到所述單鏈寡核苷酸的3'末端；可選地，所述寡核苷酸為雙鏈寡核苷酸，所述雙鏈寡核苷酸包含正義鏈和反義鏈，所述式(a15)中的p原子連接到所述雙鏈寡核苷酸的端部，所述雙鏈寡核苷酸的端部指所述正義鏈或所述反義鏈中從一端起算的前4個核苷酸；可選地，式(a15)中的p原子連接到所述正義鏈或所述反義鏈的末端；可選地，式(a15)中的p原子連接到所述反義鏈的5'末端；可選地，式(a15)中的p原子通過形成磷酸二酯鍵連接至所述核酸綴合物中的核苷酸的2'位、3'位或5'位。

79、在一些實施方式中，本公開的sirna綴合物中的sirna(以下，也稱為本公開的sirna)中的每個核苷酸各自獨立地為修飾或未修飾的核苷酸，該sirna含有正義鏈和反義鏈，其中，所述正義鏈包含核苷酸序列1，所述反義鏈包含核苷酸序列2，所述核苷酸序列1和所述核苷酸序列2的長度均為10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25個核苷酸，并且至少部分地反向互補形成互補雙鏈區(qū)，所述核苷酸序列2的至少一部分與第一段核苷酸序列互補，所述第一段核苷酸序列為靶mrna中的一段核苷酸序列。

80、在一些實施方式中，所述核苷酸序列1與所述第一段核苷酸序列長度相等，且不超過3個核苷酸差異；所述核苷酸序列2與核苷酸序列b長度相等，且不超過3個核苷酸差異；所述核苷酸序列b為與所述第一段核苷酸序列完全反向互補的核苷酸序列。在不愿受到限制的情況下，這些特定的核苷酸差異并不會顯著降低sirna綴合物的靶基因抑制能力，而這些包含特定核苷酸差異的sirna綴合物也在本公開的保護范圍之內(nèi)。

81、在一些實施方式中，所述核苷酸序列1和所述核苷酸序列2基本上反向互補、基本上完全反向互補或完全反向互補。

82、在一些實施方式中，本公開的sirna的正義鏈和反義鏈的長度之比可以是19/20、19/21、20/21、20/22、21/22、21/23、22/23、22/24、23/24或23/25。

83、在一些實施方式中，本公開的sirna中的核苷酸各自獨立地為修飾或未修飾的核苷酸。在一些實施方式中，本公開的sirna不含修飾的核苷酸基團；在一些實施方式中，本公開的sirna含有修飾的核苷酸基團。

84、目前，本領域存在多種可用于修飾sirna的方式，包括骨架修飾(也稱為核苷酸間連接修飾，如磷酸基團修飾)、核糖基團修飾及堿基修飾等(例如，請參見watts，j.k.，g.f.deleavey?and?m.j.damha，chemically?modified?sirna:tools?andapplications.drug?discov?today，2008.13(19-20)：p.842-55，以引用的方式將其整體內(nèi)容并入本文)。

85、在本公開的上下文中，所使用的術語“修飾的核苷酸”是指核苷酸的核糖基被修飾，比如2'位羥基被其他基團取代形成的核苷酸或核苷酸類似物，或者核苷酸上的堿基是經(jīng)修飾的堿基的核苷酸。

86、在本公開的一些實施方式中，所述正義鏈或所述反義鏈中的至少一個核苷酸為修飾的核苷酸，和/或至少一個磷酸酯基為具有修飾基團的磷酸酯基，換句話說，所述正義鏈和所述反義鏈中至少一條單鏈的磷酸-糖骨架中的磷酸酯基和/或核糖基的至少一部分為具有修飾基團的磷酸酯基和/或具有修飾基團的核糖基(或修飾的磷酸酯基和/或修飾的核糖基)。本公開的一些實施方式中，所述正義鏈和/或所述反義鏈中的全部核苷酸均為修飾的核苷酸。

87、在一些實施方式中，本公開的sirna是具有以下修飾的sirna：正義鏈和反義鏈均包含氟代修飾的核苷酸和非氟代修飾的核苷酸，所述氟代修飾的核苷酸位于前述的核苷酸序列1和核苷酸序列2中，所述核苷酸序列1中氟代修飾的核苷酸不多于9個，并且，按照5'末端到3'末端的方向，所述核苷酸序列1的第3、5、7、9、10、11、13、16、18位的核苷酸為氟代修飾的核苷酸；所述核苷酸序列2中氟代修飾的核苷酸不多于8個，并且，按照5'末端到3'末端的方向，所述核苷酸序列2的第2、3、5、8、10、14、16、18位的核苷酸為氟代修飾的核苷酸。在一些實施方式中，所述正義鏈中其余位置的核苷酸為甲氧基修飾的核苷酸；所述反義鏈中其余位置的核苷酸為甲氧基修飾的核苷酸。

88、在本公開所述sirna的一些具體實施方式中，所述核苷酸含有磷酸基團修飾。在本公開的上下文中，磷酸基團修飾在一個實施方式中為硫代磷酸(phosphorthioate)修飾，即，用一個硫原子取代磷酸二酯鍵中的非橋氧原子，從而以硫代磷酸二酯鍵替換磷酸二酯鍵。在一些實施方式中，該修飾能穩(wěn)定sirna的結(jié)構(gòu)，保持堿基配對的高特異性和高親和力。

89、根據(jù)本公開的一些實施方式，所述sirna中，硫代磷酸酯基連接存在于由以下位置的組成的組中的至少一處：正義鏈或反義鏈任意一端的第一個和第二個核苷酸之間；正義鏈或反義鏈任意一端的第二個和第三個核苷酸之間；或上述的任意組合。在一些實施方式中，硫代磷酸酯基連接存在于除正義鏈5'末端以外的全部上述位置處。在一些實施方式中，硫代磷酸酯基連接存在于除正義鏈3'末端以外的全部上述位置處。在一些實施方式中，硫代磷酸酯基連接存在于以下位置中的至少一處：

90、所述正義鏈的5'末端端部第1個核苷酸和第2個核苷酸之間的連接；

91、所述正義鏈的5'末端端部第2個核苷酸和第3個核苷酸之間的連接；

92、所述正義鏈的3'末端端部第1個核苷酸和第2個核苷酸之間的連接；

93、所述正義鏈的3'末端端部第2個核苷酸和第3個核苷酸之間的連接；

94、所述反義鏈的5'末端端部第1個核苷酸和第2個核苷酸之間的連接；

95、所述反義鏈的5'末端端部第2個核苷酸和第3個核苷酸之間的連接；

96、所述反義鏈的3'末端端部第1個核苷酸和第2個核苷酸之間的連接；以及

97、所述反義鏈的3'末端端部第2個核苷酸和第3個核苷酸之間的連接。

98、本發(fā)明第三方面提供上述核酸綴合物在制備用于治療和/或預防肝源性疾病的藥物中的用途。

99、由于上述技術方案運用，本發(fā)明與現(xiàn)有技術相比具有下列優(yōu)點：

100、本發(fā)明專利的遞送分子以飽和環(huán)基輔以新型連接子作為核心骨架連接磷酸二酯鍵，與現(xiàn)有技術相比有著優(yōu)秀的動物體內(nèi)生物活性及藥物長效性，同時有著原料便宜、合成簡單、工藝易于開發(fā)及良好的寡核苷酸合成效率等優(yōu)點。并且，本發(fā)明通過改善半乳糖胺與磷酸二酯鍵之間的連接子，提高了整個遞送分子的代謝穩(wěn)定性，進而提高體內(nèi)遞送效率。