本發(fā)明屬于有機合成領域，具體涉及一種(r)-4-丙基-二氫呋喃-2-酮的制備方法。

背景技術：

1、布瓦西坦(brivaracetam)是比利時ucb公司開發(fā)的一種新型抗癲癇藥，對突觸小泡蛋白2a(synaptic?vesicle?protein?2a,sv2a)具有很高的親和力，用于治療成人和16歲以上青少年癲癇患者的部分發(fā)作、伴有或不伴有繼發(fā)性全身發(fā)作的輔助治療。(r)-4-丙基-二氫呋喃-2-酮是制備布瓦西坦的重要中間體，其結構式如下式ⅰ所示：

2、

3、(r)-4-丙基-二氫呋喃-2-酮可以以手性物質為生產原料制成。例如wo2016191435以(r)-環(huán)氧氯丙烷為原料，經三步反應制得(r)-4-丙基-二氫呋喃-2-酮。又例如，cn106588741a以(r)-3-甲氧基羰基己酸為原料，經環(huán)化制得(r)-4-丙基-二氫呋喃-2-酮。但以上方法都采用手性原料生產(r)-4-丙基-二氫呋喃-2-酮，原料的成本較高。

4、另外，(r)-4-丙基-二氫呋喃-2-酮也可以以非手性物質為生產原料制成。例如cn110128377a以4-丙基-2-呋喃酮為原料，在氮氣的保護下，將含有銅催化劑、手性雙膦配體、堿、溶劑和硅烷還原劑的反應體系于-25℃反應，總反應時間為9-11h，制得產物(r)-4-丙基-二氫呋喃-2-酮。產物的最高收率為84.1％，光學純度為98.8％。但是該方法的收率較低，并且反應時間較長，難以用于工業(yè)化生產。

技術實現思路

1、本發(fā)明所要解決的技術問題是現有技術中(r)-4-丙基-二氫呋喃-2-酮收率較低、反應時間較長的問題，故本發(fā)明提供了一種(r)-4-丙基-二氫呋喃-2-酮的制備方法。本發(fā)明的制備方法能夠提高收率，降低生產成本、節(jié)約反應時間。

2、本發(fā)明的第一方面提供了一種(r)-4-丙基-二氫呋喃-2-酮的制備方法，其包含：在溶劑中，在硅烷還原劑、銅催化劑、有機堿、膦配體及醇添加劑存在下，將4-丙基-2-呋喃酮進行還原反應，得到所述(r)-4-丙基-二氫呋喃-2-酮(式i所示化合物)；

3、

4、其中，所述的膦配體為(s)-l2c、(s)-l3b、(s)-l3c、(s)-l3d、(s)-l4b、(s)-l4c和(s)-l4d中的一種或多種；其結構式如下：

5、

6、

7、所述的還原反應中，所述的還原反應優(yōu)選在惰性氣體保護下進行，所述的惰性氣體可為氬氣或氮氣，例如氬氣。

8、所述的還原反應中，所述的溶劑可為烷烴類溶劑和/或芳香烴溶劑；所述的烷烴類溶劑可為正戊烷，進一步優(yōu)選為超干正戊烷；所述的芳香烴類溶劑可為甲苯，進一步優(yōu)選為超干甲苯。

9、所述的還原反應中，所述的硅烷還原劑可為聚甲基氫硅氧烷(polymethylhydrosiloxane，pmhs)、苯基硅烷、二苯基硅烷、三苯基硅烷、二乙氧基甲基硅烷、氯苯基硅烷、1,1,3,3-四甲基二硅氧烷(1,1,3,3-tetramethyldisiloxane，tmds)和sih3cl中的一種或多種；優(yōu)選為聚甲基氫硅氧烷。

10、所述的還原反應中，所述的銅催化劑可為以下化合物的無水物(anhydroussubstance)或結晶水合物(crystalline?hydrate)中的一種或多種：氯化銅(cucl2)、氯化亞銅(cucl)、溴化亞銅(cubr)、碘化亞銅(cui)、醋酸銅(cu(oac)2)、氧化銅(cuo)和硝酸銅(cu(no3)2)。所述的氯化銅的無水物可為無水氯化銅，所述氯化銅的結晶水合物可為一水合氯化銅(cucl2·h2o)或二水合氯化銅(cucl2·2h2o)，優(yōu)選為二水合氯化銅。

11、所述的還原反應中，所述的膦配體可為(s)-l2c、(s)-l3b、(s)-l3c、(s)-l3d、(s)-l4b、(s)-l4c或(s)-l4d；優(yōu)選為(s)-l2c、(s)-l3b、(s)-l3c或(s)-l3d；例如(s)-l2c。

12、所述的還原反應中，所述的有機堿可為乙醇鈉、甲醇鈉、叔丁醇鉀和叔丁醇鈉(t-buona)中的一種或多種；例如叔丁醇鈉。

13、所述的還原反應中，所述的醇添加劑可為乙醇、異丙醇、叔戊醇、叔丁醇和芐醇中的一種或多種，優(yōu)選為乙醇、異丙醇、叔丁醇或叔戊醇，更優(yōu)選為乙醇。

14、所述的還原反應中，所述的銅催化劑與4-丙基-2-呋喃酮(即)的添加摩爾比可為(0.01～0.08):1，例如0.01:1或0.05:1。添加摩爾比指的是各組分在添加后但是還原反應尚未開始時的摩爾比。

15、所述的還原反應中，所述的有機堿與4-丙基-2-呋喃酮的添加摩爾比可為(0.1～0.5):1，例如0.2:1。

16、所述的還原反應中，所述的膦配體與4-丙基-2-呋喃酮的添加摩爾比可為(0.01～0.08):1，例如0.01:1或0.05:1。

17、所述的還原反應中，所述的硅烷還原劑與4-丙基-2-呋喃酮的添加摩爾比可為(2～6):1，例如4:1。

18、所述的還原反應中，所述4-丙基-2-呋喃酮的添加摩爾量與所述溶劑的添加體積之比可為(0.1～1)mol:1l，優(yōu)選為(0.2～0.5)mol:1l，例如(0.25～0.35)mol:1l。添加摩爾量指的是各組分在添加后但是還原反應尚未開始時的摩爾量。添加體積指的是各組分在添加后但是還原反應尚未開始時的體積。

19、所述的還原反應中，所述的醇添加劑與4-丙基-2-呋喃酮的添加摩爾比可為(2～6):1，例如4:1。

20、所述的還原反應的反應時間可為5～6h。

21、所述的還原反應的反應溫度可為-20℃～10℃，例如-20℃。

22、所述的還原反應中，所述的4-丙基-2-呋喃酮的添加濃度可為0.1～0.75mol/l，優(yōu)選為0.2～0.5mol/l，例如0.25～0.35mol/l。添加濃度指的是各組分在添加后但是還原反應尚未開始時的濃度。

23、本發(fā)明的第二方面提供了一種(r)-4-丙基-二氫呋喃-2-酮的制備方法，其包含：

24、s1：在溶劑中，將硅烷還原劑、銅催化劑、有機堿及膦配體混合，得混合溶液；

25、s2：將4-丙基-2-呋喃酮和醇添加劑加入到s1得到的混合溶液中進行還原反應，得到(r)-4-丙基-二氫呋喃-2-酮(式i所示化合物)；

26、

27、其中，所述的(r)-4-丙基-二氫呋喃-2-酮的制備方法的反應條件如本發(fā)明的第一方面所述。

28、步驟s2中，較佳地，4-丙基-2-呋喃酮和所述醇添加劑分別或同時以溶液的形式加入到s1的混合溶液中。所述4-丙基-2-呋喃酮和所述醇添加劑分別或同時以溶液的形式加入時，優(yōu)選采用芳香烴類溶劑，更優(yōu)選為甲苯，例如超干甲苯；所述4-丙基-2-呋喃酮的添加摩爾量與所述芳香烴類溶劑的添加體積之比優(yōu)選為(0.5～2.5)mol:1l，例如(1～2.3)mol:1l。

29、如本發(fā)明的第一方面或第二方面所述的(r)-4-丙基-二氫呋喃-2-酮的制備方法，較佳地，所述的醇添加劑為異丙醇，所述的膦配體為(s)-l2c、(s)-l3b、(s)-l3c或(s)-l3d，所述的銅催化劑與4-丙基-2-呋喃酮的添加摩爾比為0.05:1，所述的膦配體與4-丙基-2-呋喃酮的添加摩爾比為0.05:1。

30、如本發(fā)明的第一方面或第二方面所述的(r)-4-丙基-二氫呋喃-2-酮的制備方法，較佳地，所述的醇添加劑為乙醇，所述的膦配體為(s)-l2c，所述的銅催化劑與4-丙基-2-呋喃酮的添加摩爾比為(0.01～0.05):1，所述的膦配體與4-丙基-2-呋喃酮的添加摩爾比為(0.01～0.05):1。

31、如本發(fā)明的第一方面或第二方面所述的(r)-4-丙基-二氫呋喃-2-酮的制備方法，較佳地，所述的醇添加劑為叔戊醇，所述的膦配體為(s)-l2c，所述的銅催化劑與4-丙基-2-呋喃酮的添加摩爾比為(0.01～0.05):1，所述的膦配體與4-丙基-2-呋喃酮的添加摩爾比為(0.01～0.05):1。

32、如本發(fā)明的第一方面或第二方面所述的(r)-4-丙基-二氫呋喃-2-酮的制備方法，較佳地，所述的醇添加劑為叔丁醇，所述的膦配體為(s)-l2c，所述的銅催化劑與4-丙基-2-呋喃酮的添加摩爾比為(0.01～0.05):1，所述的膦配體與4-丙基-2-呋喃酮的添加摩爾比為(0.01～0.05):1。

33、如本發(fā)明的第一方面或第二方面所述的(r)-4-丙基-二氫呋喃-2-酮的制備方法，進一步還可包括后處理，所述后處理包括以下步驟：淬滅、萃取、鹽洗、干燥除水、除金屬鹽、除有機溶劑。

34、所述淬滅可采用鹽酸溶液，例如1mol/l鹽酸溶液。

35、所述萃取可采用酯類溶劑，例如乙酸乙酯。

36、所述萃取的次數可為3次。

37、所述鹽洗可采用飽和食鹽水。

38、所述干燥可采用無水硫酸鈉。

39、如本發(fā)明的第一方面或第二方面所述的(r)-4-丙基-二氫呋喃-2-酮的制備方法，進一步還可包括4-丙基-2-呋喃酮的制備方法。所述4-丙基-2-呋喃酮的制備方法包含下列步驟：在溶劑中，在金屬氫化物類還原劑存在下，將5-羥基-4-丙基-2-呋喃酮進行如下所示的脫羥基反應，得到所述的4-丙基-2-呋喃酮；

40、

41、所述的脫羥基反應中，所述的溶劑可為醇類溶劑，例如甲醇。

42、所述的脫羥基反應中，所述的金屬氫化物類還原劑可為硼氫化鈉、硼氫化鉀和硼氫化鋅中的一種或多種，優(yōu)選為硼氫化鈉。

43、所述的脫羥基反應中，所述的5-羥基-4-丙基-2-呋喃酮的添加質量與所述的溶劑的添加體積之比可為(0.05～0.15)g:1ml，例如0.1g:1ml。

44、所述的脫羥基反應中，所述的5-羥基-4-丙基-2-呋喃酮與所述的金屬氫化物類還原劑的添加摩爾比可為1:(1～3)，例如1:2。

45、所述的脫羥基反應的反應溫度可為0℃～30℃，例如20～25℃。

46、所述的脫羥基反應的反應時間可為1～5h，例如2～3h。

47、本發(fā)明的第三方面提供了一種膦配體在以4-丙基-2-呋喃酮為底物制備(r)-4-丙基-二氫呋喃-2-酮中的應用，所述的膦配體為(s)-l2c、(s)-l3b、(s)-l3c、(s)-l3d、(s)-l4b、(s)-l4c和(s)-l4d中的一種或多種；其結構式如下：

48、

49、

50、優(yōu)選地，所述應用在反應體系中進行，所述反應體系包含：溶劑、硅烷還原劑、銅催化劑、有機堿、醇添加劑、所述膦配體及所述4-丙基-2-呋喃酮；

51、所述反應體系中發(fā)生的反應的條件如本發(fā)明第一方面或第二方面所述。

52、所述反應體系在反應結束后經過后處理，得到反應終產物體系。后處理包括以下步驟：淬滅、萃取、鹽洗、干燥除水、除金屬鹽、除有機溶劑。后處理用于去除(r)-4-丙基-二氫呋喃-2-酮之外的其余組分(如膦配體等)。

53、本發(fā)明的第四方面提供了一種以4-丙基-2-呋喃酮為底物制備(r)-4-丙基-二氫呋喃-2-酮的反應終產物體系，其特征在于，其包括：

54、所述4-丙基-2-呋喃酮；

55、所述(r)-4-丙基-二氫呋喃-2-酮；其中，所述(r)-4-丙基-二氫呋喃-2-酮的摩爾量占所述反應終產物體系中4-丙基-2-呋喃酮與(r)-4-丙基-二氫呋喃-2-酮的摩爾量之和的百分比大于或等于95％；所述(r)-4-丙基-二氫呋喃-2-酮的ee值大于或等于75％；以及，

56、膦配體；其中，所述膦配體在所述反應終產物體系中的質量含量小于1％；所述膦配體為(s)-l2c、(s)-l3b、(s)-l3c、(s)-l3d、(s)-l4b、(s)-l4c和(s)-l4d中的一種或多種；其結構式如下：

57、

58、

59、優(yōu)選地，所述(r)-4-丙基-二氫呋喃-2-酮的摩爾量占所述反應終產物體系中4-丙基-2-呋喃酮與(r)-4-丙基-二氫呋喃-2-酮的摩爾量之和的百分比大于或等于99％；

60、所述(r)-4-丙基-二氫呋喃-2-酮的ee值大于或等于96％；

61、所述膦配體在所述反應終產物體系中的質量含量小于0.1％。

62、在不違背本領域常識的基礎上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實例。

63、本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。

64、本發(fā)明的積極進步效果在于：以4-丙基-2-呋喃酮為底物，采用本發(fā)明制備方法制備得到的(r)-4-丙基-二氫呋喃-2-酮的收率和ee值均較高，能夠降低生產成本、節(jié)約反應時間。