本發(fā)明涉及藥物化合物的合成，具體指一種氟雷拉那雜質(zhì)及其合成方法。
背景技術(shù)：
1、氟雷拉那是一種口服的系統(tǒng)性殺蟲劑和殺螨劑。氟雷拉那(fluralaner)，cas：864731-61-3，商品名：貝衛(wèi)多化學(xué)名：4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異惡唑-3-基)-2-甲基-n-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)苯甲酰胺。白色至類白色結(jié)晶或粉末，分子式為c22h17cl2f6n3o3,分子量為556.29。
2、氟雷拉那是由日本日產(chǎn)化學(xué)工業(yè)株式會社開發(fā)的。氟雷拉納的成功研發(fā)開創(chuàng)了一類全新的gaba門控氯離子通道干擾劑研究方向，引起了動物醫(yī)學(xué)和農(nóng)藥科學(xué)工作者的關(guān)注和青睞。2014年5月，美國食品藥品監(jiān)督管理局(fda)以bravecto的商品名批準其用于治療狗的跳蚤。歐盟于2014年2月批準了該藥物。澳大利亞批準將其作為跳蚤和蜱蟲防治藥物出售。
3、藥品的質(zhì)量控制與用藥安全一直是藥物研發(fā)中的非常重要的內(nèi)容，而原料藥及中間體的雜質(zhì)研究則是直接關(guān)系到藥物的質(zhì)量控制以及用藥安全性。通過控制藥物生產(chǎn)過程中的雜質(zhì)含量可以保證產(chǎn)品的質(zhì)量以及安全性。本發(fā)明人在做氟雷拉那合成工藝研究時，通過對合成工藝的細致探究，發(fā)現(xiàn)有如下結(jié)構(gòu)所示的化合物：
4、
5、并確證了該雜質(zhì)的存在，該化合物為氟雷拉那的工藝雜質(zhì)，目前尚沒有文獻報道該化合物的存在及制備方法。
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、本發(fā)明所要解決的第一個技術(shù)問題是針對現(xiàn)有技術(shù)的現(xiàn)狀，提供一種作為氟雷拉那工藝雜質(zhì)的新化合物，該化合物用于氟雷拉那的工藝研究和質(zhì)量控制，以提高氟雷拉那的產(chǎn)品質(zhì)量。
2、本發(fā)明所要解決的第二個技術(shù)問題是針對現(xiàn)有技術(shù)的現(xiàn)狀，提供一種氟雷拉那雜質(zhì)的合成方法。
3、本發(fā)明解決至少一個上述技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案為：
4、一種氟雷拉那雜質(zhì)，結(jié)構(gòu)式為：
5、
6、所述氟雷拉那雜質(zhì)的esi-ms譜圖參數(shù)為：
7、esi-ms陽離子質(zhì)譜圖中在m/z?522.10處的較強離子峰對應(yīng)于樣品的[m+h]+離子，樣品分子量為521.10(35cl)。
8、一種氟雷拉那雜質(zhì)的合成方法，包括以下步驟：
9、(1)在有機溶劑中，化合物ⅳ與2-氨基-n-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺鹽酸鹽在縮合劑的作用下經(jīng)縮合反應(yīng)得到化合物ⅲ；
10、
11、(2)化合物ⅲ與1-(3-氯苯基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮在催化劑的作用下進行加成反應(yīng)和消去反應(yīng)得到化合物ⅱ；
12、
13、(3)化合物ⅱ在催化劑的作用下與羥胺進行加成反應(yīng)和環(huán)合反應(yīng)得到化合物ⅰ，
14、
15、??????????????
16、化合物ⅰ即為目標產(chǎn)物。
17、優(yōu)選地，步驟(1)中所述的縮合劑選自n,n'-羰基二咪唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，所述縮合劑與化合物ⅳ的摩爾用量比為(1～2):1。
18、優(yōu)選地，步驟(1)中所述的有機溶劑為非極性有機溶劑，選自四氫呋喃、乙腈、醚類、烴及有機烴類。
19、優(yōu)選地，步驟(1)中化合物ⅲ和化合物ⅳ的摩爾用量比為1:1至1:2。
20、優(yōu)選地，步驟(2)中所述的催化劑選自三乙烯二胺、dbu、叔胺類有機堿性溶劑，所述催化劑與化合物ⅱ的摩爾用量比為(1.5～2.5):1。
21、優(yōu)選地，步驟(2)中采用的反應(yīng)溶劑為烴及有機烴類非極性有機溶劑，選自甲苯、1,2-二氯乙烷。
22、優(yōu)選地，步驟(3)中所述的催化劑為相轉(zhuǎn)移催化劑，選自四丁基溴化銨、芐基三乙基氯化銨；所述催化劑與化合物ⅱ的摩爾用量比為(0.3～1.0):1。
23、優(yōu)選地，所述化合物ⅲ與1-(3-氯苯基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮反應(yīng)得到對乙?；郊柞０分虚g體，化合物ⅱ不經(jīng)分離，進一步一鍋法與羥胺反應(yīng)得到目標產(chǎn)物去氯氟雷拉那。
24、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點在于：本發(fā)明人在做氟雷拉那合成工藝研究時，通過對合成工藝的細致探究發(fā)現(xiàn)了新的雜質(zhì)化合物去氯氟雷拉那，并確證了該雜質(zhì)的存在；經(jīng)發(fā)明人進一步研究，摸索出了制備該雜質(zhì)的方法，該方法步驟簡單，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)物純度高。該雜質(zhì)可作為對照品，用于氟雷拉那的工藝研究和質(zhì)量控制，進而提高氟雷拉那的產(chǎn)品質(zhì)量，對于氟雷拉那的工藝研究具有重大意義；本發(fā)明所得雜質(zhì)化合物去氯氟雷拉那也可以作為中間體合成其他殺蟲劑。
1.一種氟雷拉那雜質(zhì)，其特征在于：結(jié)構(gòu)式為
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氟雷拉那雜質(zhì)，其特征在于：所述氟雷拉那雜質(zhì)的esi-ms陽離子質(zhì)譜圖中在m/z?522.10處的強離子峰對應(yīng)于樣品的[m+h]+離子，樣品分子量為521.10(35cl)。
3.一種氟雷拉那雜質(zhì)的合成方法，其特征在于包括以下步驟：
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的氟雷拉那雜質(zhì)的合成方法，其特征在于：步驟(1)中所述的縮合劑選自n,n'-羰基二咪唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，所述縮合劑與化合物ⅳ的摩爾用量比為(1～2):1。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的氟雷拉那雜質(zhì)的合成方法，其特征在于：步驟(1)中所述的有機溶劑為非極性有機溶劑，選自四氫呋喃、乙腈、醚類、烴及有機烴類。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的氟雷拉那雜質(zhì)的合成方法，其特征在于：步驟(1)中化合物ⅲ和化合物ⅳ的摩爾用量比為1:1至1:2。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的氟雷拉那雜質(zhì)的合成方法，其特征在于：步驟(2)中所述的催化劑選自三乙烯二胺、dbu、叔胺類有機堿性溶劑，所述催化劑與化合物ⅱ的摩爾用量比為(1.5～2.5):1。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的氟雷拉那雜質(zhì)的合成方法，其特征在于：步驟(2)中采用的反應(yīng)溶劑為烴及有機烴類非極性有機溶劑，選自甲苯、1,2-二氯乙烷。
9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的氟雷拉那雜質(zhì)的合成方法，其特征在于：步驟(3)中所述的催化劑為相轉(zhuǎn)移催化劑，選自四丁基溴化銨、芐基三乙基氯化銨；所述催化劑與化合物ⅱ的摩爾用量比為(0.3～1.0):1。
10.根據(jù)權(quán)利要求3所述的氟雷拉那雜質(zhì)的合成方法，其特征在于：所述化合物ⅲ與1-(3-氯苯基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮反應(yīng)得到對乙?；郊柞０分虚g體，化合物ⅱ不經(jīng)分離，進一步一鍋法與羥胺反應(yīng)得到目標產(chǎn)物去氯氟雷拉那。