本發(fā)明涉及納米生物醫(yī)藥，更具體地涉及一種金簇有機(jī)氧化硅膠束及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
1、眾所周知，計(jì)算機(jī)斷層掃描(ct)成像技術(shù)是一類重要的臨床疾病診斷方法之一。相比于其他成像方法，ct成像具有深度的組織穿透性、更高的空間和密度分辨率(biomaterials,2015,42,103-111；acs?appl.mater.interfaces,2015,7,4354–4367；biomaterials,2015,38,10-21)。近年來(lái)，作為一種有前景的ct造影劑，金納米顆粒(aunps)被廣泛用于腫瘤的成像與定位(acs?nano,2016,10,2536-2548)。相比于商業(yè)臨床使用的碘基ct造影劑，aunps具有更高的原子序數(shù)和電子密度，并且表現(xiàn)出更高的x射線衰減強(qiáng)度，從而可以顯著提高ct成像中的對(duì)比度。其次，aunps在一定的濃度范圍內(nèi)未顯示出細(xì)胞毒性，具有良好的生物相容性。此外，aunps可以與靶向劑、染料分子或者特定的生物標(biāo)記物結(jié)合。研究表明，aunps與適當(dāng)?shù)谋砻媾潴w相結(jié)合之后，可以通過(guò)人體網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(res)來(lái)減緩納米粒子的消除速率，延長(zhǎng)其在血液中的循環(huán)時(shí)間(biomaterials,2016,102,87-97)。
2、到目前為止，如檸檬酸還原法aunps的各種制備方法已有文獻(xiàn)報(bào)道。最常見的有將不穩(wěn)定的aunps組裝在均一的納米顆粒中，還有一種方法是利用化學(xué)鍵例如巰基、氨基或者靜電作用將aunps復(fù)合在納米顆粒中(acs?nano,2007,1,293-298；chem.mater.,2015,17,3398-3402)。但是這些方法具有共同的缺點(diǎn)：(1)aunps的尺寸不可控，容易形成大的聚集體，而且所得的復(fù)合納米顆粒的均一性差(chem.mater.,2009,21,673-681)；(2)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性差，復(fù)合納米顆粒的結(jié)構(gòu)在復(fù)雜的生理環(huán)境中容易破壞(langmuir,2009,25,11835-11843)；(3)實(shí)驗(yàn)過(guò)程及工序復(fù)雜。因此，制備在水溶液中具有優(yōu)異的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性和尺寸可控性的aunps仍是一項(xiàng)極大的挑戰(zhàn)。
3、最近，科研工作者報(bào)道了一些金基ct造影劑，仍存在一些問(wèn)題。這類報(bào)道的金基造影劑往往由于結(jié)晶性好的大尺寸顆粒出現(xiàn)而造成較深顏色且負(fù)載量低的問(wèn)題(j.mat.chem.b.,2020,8,65-77)；此外，還需要高劑量的ct造影劑以提供足夠的造影增強(qiáng)作用，因此目前很少有能大規(guī)模生產(chǎn)金基ct造影劑的報(bào)道(adv.funct.mater.,2021,31,2007330)。據(jù)我們所知，幾乎沒有關(guān)于合成尺寸小于2nm金納米團(tuán)簇的金基ct造影劑的報(bào)道。目前也有研究發(fā)現(xiàn)不同尺寸的aunps對(duì)診斷效用和生物學(xué)效果(即血液循環(huán)時(shí)間，生物分布和清除)具有顯著影響(sci?rep,2019,9,1-13)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、為了解決上述現(xiàn)有技術(shù)中的缺乏大批量合成小尺寸金顆粒的金基ct造影劑的制備技術(shù)等問(wèn)題，本發(fā)明提供一種金簇有機(jī)氧化硅膠束及其制備方法和應(yīng)用。
2、根據(jù)本發(fā)明的金簇有機(jī)氧化硅膠束的制備方法，其包括如下步驟：s1，將非離子型嵌段共聚物聚環(huán)氧乙烷-block-聚環(huán)氧丙烷-block-聚環(huán)氧乙烷溶于水中，自組裝得到聚合物膠束的水溶液；s2，在聚合物膠束的水溶液中加入氨水和含有巰基的有機(jī)硅烷偶聯(lián)劑，得到巰基/雙硫鍵功能化的有機(jī)氧化硅穩(wěn)定膠束的水溶液；s3，在有機(jī)氧化硅穩(wěn)定膠束的水溶液中加入氯金酸與還原劑形成金納米團(tuán)簇，得到金簇有機(jī)氧化硅膠束。
3、優(yōu)選地，在步驟s1中，聚環(huán)氧乙烷-block-聚環(huán)氧丙烷-block-聚環(huán)氧乙烷為作為有機(jī)模板劑的三嵌段共聚物，在其臨界膠束濃度以上在水中通過(guò)自組裝形成以ppo鏈段為核、peo鏈段為殼的單分散的f127膠束。
4、優(yōu)選地，在步驟s2中，有機(jī)硅烷偶聯(lián)劑在f127膠束的ppo鏈段內(nèi)進(jìn)行水解與縮聚形成有機(jī)氧化硅層，穩(wěn)定f127膠束的同時(shí)引入巰基。
5、優(yōu)選地，在步驟s3中，f127雜化膠束的巰基/雙硫鍵摻雜的有機(jī)氧化硅內(nèi)核限制金簇的長(zhǎng)大，peo外殼鏈段防止金納米團(tuán)簇的聚集。
6、優(yōu)選地，有機(jī)硅烷偶聯(lián)劑為3-巰基丙基三甲氧基硅烷。
7、優(yōu)選地，還原劑為硼氫化鈉。
8、優(yōu)選地，步驟s2還包括利用透析的方法除去氨水和未反應(yīng)的有機(jī)硅烷偶聯(lián)劑。
9、優(yōu)選地，步驟s3還包括利用透析的方法除去溶液中未反應(yīng)的氯金酸和還原劑。
10、根據(jù)本發(fā)明的上述的制備方法得到的金簇有機(jī)氧化硅膠束，金簇有機(jī)氧化硅膠束的粒徑小于30nm。
11、根據(jù)本發(fā)明的上述的金簇有機(jī)氧化硅膠束的應(yīng)用，其中，金簇有機(jī)氧化硅膠束用作金基ct造影劑。
12、優(yōu)選地，金簇有機(jī)氧化硅膠束具有增強(qiáng)的ct成像效果。
13、根據(jù)本發(fā)明的制備方法，步驟簡(jiǎn)單，得到的au-foms粒徑均一，尺寸小于30nm，不需要復(fù)雜的表面修飾，不涉及高溫及強(qiáng)酸強(qiáng)堿環(huán)境，反應(yīng)溫和，操作簡(jiǎn)單、多次重復(fù)實(shí)驗(yàn)均可得到相同結(jié)果，可以實(shí)現(xiàn)批量化生產(chǎn)，具體地，有機(jī)硅烷偶聯(lián)劑的引入可以大大提高au-foms的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性與抗稀釋性能，從而可以適應(yīng)復(fù)雜的體內(nèi)生理環(huán)境，同時(shí)避免了大批量生產(chǎn)過(guò)程中(較高濃度下)的顆粒聚集，實(shí)現(xiàn)其在生物醫(yī)藥中的應(yīng)用。而且，根據(jù)本發(fā)明的金簇有機(jī)氧化硅膠束具有優(yōu)良的體內(nèi)循環(huán)效應(yīng)，可提高心臟和肝臟部位ct成像效果，在藥物的靶向運(yùn)輸、多模式成像以及金的單原子催化等領(lǐng)域都具有潛在的應(yīng)用前景。
1.一種金簇有機(jī)氧化硅膠束的制備方法，其特征在于，該制備方法包括如下步驟：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，在步驟s1中，聚環(huán)氧乙烷-block-聚環(huán)氧丙烷-block-聚環(huán)氧乙烷為作為有機(jī)模板劑的三嵌段共聚物，在其臨界膠束濃度以上在水中通過(guò)自組裝形成以ppo鏈段為核、peo鏈段為殼的單分散的f127膠束。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，在步驟s2中，有機(jī)硅烷偶聯(lián)劑在f127膠束的ppo鏈段內(nèi)進(jìn)行水解與縮聚形成有機(jī)氧化硅層，穩(wěn)定f127膠束的同時(shí)引入巰基。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，在步驟s3中，f127雜化膠束的巰基/雙硫鍵摻雜的有機(jī)氧化硅內(nèi)核限制金簇的長(zhǎng)大，peo外殼鏈段防止金納米團(tuán)簇的聚集。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，有機(jī)硅烷偶聯(lián)劑為3-巰基丙基三甲氧基硅烷。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，還原劑為硼氫化鈉。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟s2還包括利用透析的方法除去氨水和未反應(yīng)的有機(jī)硅烷偶聯(lián)劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟s3還包括利用透析的方法除去溶液中未反應(yīng)的氯金酸和還原劑。
9.一種根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的制備方法得到的金簇有機(jī)氧化硅膠束，其特征在于，金簇有機(jī)氧化硅膠束的粒徑小于30nm。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述金簇有機(jī)氧化硅膠束的應(yīng)用，其特征在于，金簇有機(jī)氧化硅膠束用作金基ct造影劑。