本發(fā)明涉及藥物化合物的合成，具體指一種阿貝西利中間體的合成方法、阿貝西利的合成方法。

背景技術(shù)：

1、阿貝西利(abemaciclib)，其結(jié)構(gòu)式如式i，化學(xué)名為n-(5-((4-乙基-1-哌嗪)甲基)-2-吡啶基)-5-氟-4-(4-氟-1-(1-異丙基)-2-甲基-1h-苯并咪唑-6-基)-2-米丁胺，于2017年美國(guó)fda批準(zhǔn)上市，是由禮來公司研發(fā)的一種口服細(xì)胞周期抑制劑，具有較好的抗腫瘤活性，目前用于晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療，具有很好的安全性和有效性。

2、

3、禮來公司的原研專利wo2010075074，公開了阿貝西利及其中間體的制備方法，部分合成步驟見圖1的合成路線1。該路線在最后中間體偶聯(lián)反應(yīng)中，均采用昂貴的鈀金屬催化劑和其他特殊配體，合成成本極高，且偶聯(lián)反應(yīng)中伴隨有副反應(yīng)難以控制，收率較低，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

4、針對(duì)原研路線的不足，許學(xué)農(nóng)公開了專利wo2016/110224a1，以2,6-二氟苯胺為原料，與氟乙腈在三氟甲磺酸催化下制得1-(4-氨基-2,6-二氟苯基)-2氟乙酮，再經(jīng)縮合、脒化、環(huán)合制得中間體(z)-3-(二甲基氨基)-2-氟-1-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1h-苯并咪唑-6-基)丙-2-烯-1-酮(vi)，最后與n-(5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)硝酸胍(vii)環(huán)合得到阿貝西利。具體見圖2的合成路線2，該路線避免了大量貴金屬鈀催化劑的使用，在生產(chǎn)成本上有極大降低。但該路線第一步反應(yīng)以2,6-二氟苯胺為原料，與氟乙腈在三氟甲磺酸催化下制得1-(4-氨基-2,6-二氟苯基)-2氟乙酮，其中氟乙腈作為反應(yīng)物，價(jià)格昂貴，且毒性很大，而且在三氟甲磺酸強(qiáng)酸條件下，氨基轉(zhuǎn)化為銨鹽，導(dǎo)致傅克反應(yīng)活性降低從而造成定位選擇性差，副產(chǎn)物較多，純度及收率較低。而且后續(xù)步驟中間體中，異丙基乙酰亞胺穩(wěn)定性差，可操作性差，不利于生產(chǎn)。另外，專利公開的最后一步環(huán)合制備阿貝西利收率降低。

5、因此，對(duì)于阿貝西利的合成方法，有待于做進(jìn)一步的改進(jìn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明所要解決的第一個(gè)技術(shù)問題是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的現(xiàn)狀，提供一種上述阿貝西利中間體的合成方法。

2、本發(fā)明所要解決的第二個(gè)技術(shù)問題是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的現(xiàn)狀，提供一種阿貝西利的合成方法，該合成方法生產(chǎn)成本低、選擇性好、純度及收率高。

3、本發(fā)明解決至少一個(gè)上述技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案為：

4、一種阿貝西利中間體，所述的阿貝西利中間體為(z)-3-(二甲基氨基)-2-氟-1-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1h-苯并咪唑-6-基)丙-2-烯-1-酮，結(jié)構(gòu)式如下式vi，

5、

6、一種阿貝西利中間體的合成方法，包括以下步驟：

7、(1)3,5-二氟溴苯在溶劑存在下，先與格氏試劑進(jìn)行格氏反應(yīng)，再與2-氟-n-甲氧基-n-甲基乙酰胺進(jìn)行反應(yīng)，得到式ii化合物1-(3,5-二氟苯基)-2-氟乙烷-1-酮；

8、

9、(2)在溶劑存在下，式ii化合物與硝化試劑進(jìn)行硝化反應(yīng)，得到式iii化合物1-(3,5-二氟-4-硝基苯基)-2-氟乙烷-1-酮；

10、

11、(3)在溶劑中，氫氣和催化劑存在下，式iii化合物進(jìn)行還原氫化反應(yīng)，得到式iv化合物1-(4-氨基-3,5-二氟苯基)-2-氟乙烷-1-酮；

12、

13、(4)在溶劑、縛酸劑和乙酰氯存在下，式iv化合物先進(jìn)行酰化反應(yīng)，再在溶劑中與n,n-二甲基甲酰胺二甲縮醛進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到式v化合物(z)-n-(4-(3-(二甲基氨基)-2-氟丙烯酰基)-2,6-二氟苯基)乙酰胺；

14、

15、(5)在溶劑和堿存在下，式v化合物與異丙胺進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，得到式vi化合物，即為所述的阿貝西利中間體(z)-3-(二甲基氨基)-2-氟-1-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1h-苯并咪唑-6-基)丙-2-烯-1-酮。

16、優(yōu)選地，在步驟(1)中，所述的溶劑為四氫呋喃、乙醚的一種或多種；優(yōu)選四氫呋喃。所述的格氏試劑為異丙基氯化鎂、乙基溴化鎂的一種或多種；優(yōu)選異丙基氯化鎂。所述的3,5-二氟溴苯與格氏試劑的摩爾比為1:(1～4)；優(yōu)選1:2。所述的3,5-二氟溴苯與2-氟-n-甲氧基-n-甲基乙酰胺的摩爾比為1:(1～4)；優(yōu)選1:2。反應(yīng)溫度為0～20℃，優(yōu)選0～5℃。

17、優(yōu)選地，在步驟(2)中，所述的溶劑為濃硫酸、乙酸的一種或多種；優(yōu)選濃硫酸。所述的硝化試劑為濃硝酸、硝酸鉀的一種或多種；優(yōu)選濃硝酸。所述式ii化合物與硝化試劑摩爾比為1:(1～4)；優(yōu)選1:1.5。反應(yīng)溫度為0～20℃，優(yōu)選0～5℃。

18、優(yōu)選地，在步驟(3)中，所述的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇和四氫呋喃的一種或多種；優(yōu)選甲醇。所述的催化劑為鈀碳、雷尼鎳的一種或多種；優(yōu)選鈀碳。所述式iii化合物與催化劑的重量比為1:(1％～10％)；優(yōu)選1:(1％～5％)。反應(yīng)溫度為20～80℃；優(yōu)選40～50℃。氫氣壓力為0.1～0.5mpa，優(yōu)選0.2mpa。

19、優(yōu)選地，在步驟(4)中，所述?；磻?yīng)溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯的一種或多種；優(yōu)選二氯甲烷。所述?；磻?yīng)縛酸劑為三乙胺、二異丙胺、碳酸鈉的一種或多種；優(yōu)選三乙胺。所述?；磻?yīng)式(iv)化合物與縛酸劑摩爾比為1:(1～4)；優(yōu)選1:2。所述?；磻?yīng)式(iv)化合物與乙酰氯摩爾比為1:(1～4)；優(yōu)選1:1.5。所述?；磻?yīng)溫度為0～20℃；優(yōu)選5～10℃。所述縮合反應(yīng)溶劑為n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、三氯甲烷、甲苯的一種或多種；優(yōu)選n,n-二甲基甲酰胺。所述式iv化合物與n,n-二甲基甲酰胺二甲縮醛摩爾比為1:(1～4)；優(yōu)選1:2?？s合反應(yīng)溫度為40～100℃，優(yōu)選60～70℃。

20、優(yōu)選地，在步驟(5)中，所述反應(yīng)溶劑為n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、二甲苯、甲苯、二氧六環(huán)的一種或多種；優(yōu)選n,n-二甲基甲酰胺。所述的堿為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、叔丁醇鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、氨基鈉的一種或多種；優(yōu)選碳酸鉀或叔丁醇鉀。所述式v化合物與堿的摩爾比為1:(1～4)；優(yōu)選1:2。所述式v化合物與異丙胺的摩爾比為1:(1～4)；優(yōu)選1:2。反應(yīng)溫度為60～120℃，優(yōu)選80～100℃。

21、在上述阿貝西利中間體的合成過程中，各合成步驟中中間體經(jīng)過簡(jiǎn)單后處理，分離純化得到。具體方法如下：步驟(1)反應(yīng)完成后，加水和二氯甲烷萃取，分層，減壓蒸餾除去溶劑，干燥，得式ii化合物，液相純度98.5％以上。步驟(2)反應(yīng)完成后，加入冰水和二氯甲烷萃取，分層，用10％碳酸鈉溶液洗滌，分層，有機(jī)層減壓蒸餾除去溶劑，干燥，得式iii化合物，液相純度98％以上。步驟(3)反應(yīng)完成后，冷卻反應(yīng)物，過濾，濾液減壓蒸餾除去溶劑，加入甲基叔丁基醚攪拌，過濾，干燥，得式iv化合物，液相純度99％以上。步驟(4)?；磻?yīng)完成后，加入水和二氯甲烷萃取，分層，有機(jī)層減壓蒸餾除去溶劑，直接進(jìn)行縮合反應(yīng)；縮合反應(yīng)完成后，減壓蒸餾除去溶劑干燥，加入二氯甲烷和正庚烷攪拌，過濾，干燥，得式v化合物，液相純度99％以上。步驟(5)反應(yīng)完成后，冷卻反應(yīng)物，過濾，濾液減壓蒸餾除去溶劑，加入乙酸乙酯和正庚烷攪拌，過濾，干燥，得式vi化合物，液相純度99％以上。

22、一種阿貝西利的合成方法，在溶劑中，在堿的作用下，下式化合物vii?n-(5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)硝酸胍與權(quán)利要求1～8中所述的阿貝西利中間體(z)-3-(二甲基氨基)-2-氟-1-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1咪唑-6-基)丙-2-烯-1-酮，直接環(huán)合得到式i化合物，

23、

24、式i化合物即為目標(biāo)產(chǎn)物阿貝西利。

25、優(yōu)選地，所述的溶劑為乙醇、異丙醇、正丁醇、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、二甲苯、甲苯、的一種或多種；優(yōu)選正丁醇或甲苯。所述的堿為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化鉀、氫氧化鈉、叔丁醇鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉的一種或多種；優(yōu)選碳酸鉀或氫氧化鉀。所述式vi化合物與堿的摩爾比為1:(1～5)；優(yōu)選1:2。所述式vi化合物與式vii化合物的摩爾比為1:(1～2)；優(yōu)選1:1.5。反應(yīng)溫度為70～140℃，優(yōu)選80～100℃。

26、在上述阿貝西利的合成過程中，反應(yīng)完畢后，冷卻反應(yīng)物，加水，過濾，粗品用丙酮重結(jié)晶，過濾，干燥，得到類白色阿貝西利，液相純度99.6～99.8％。

27、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：本發(fā)明以3,5-二氟溴苯為原料，經(jīng)格氏試劑化，再與2-氟-n-甲氧基-n-甲基乙酰胺反應(yīng)制得1-(3,5-二氟苯基)-2-氟乙烷-1-酮；再經(jīng)硝化反應(yīng)得到1-(3,5-二氟-4-硝基苯基)-2-氟乙烷-1-酮；在氫氣和催化劑下，加氫還原得到1-(4-氨基-3,5-二氟苯基)-2-氟乙烷-1-酮；經(jīng)乙酰氯引入乙酰基，再與n,n-二甲基甲酰胺二甲縮醛縮合制得(z)-n-(4-(3-(二甲基氨基)-2-氟丙烯?；?-2,6-二氟苯基)乙酰胺；在堿條件下，與異丙胺環(huán)合得到阿貝西利中間體(z)-3-(二甲基氨基)-2-氟-1-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1h-苯并咪唑-6-基)丙-2-烯-1-酮；最后在堿性條件下，與n-(5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基)硝酸胍環(huán)合得到阿貝西利；

28、本發(fā)明開發(fā)了一種新的阿貝西利中間體化合物的合成方法，并進(jìn)一步開發(fā)了經(jīng)由該中間體化合物合成阿貝西利的方法，該方法操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)原料及輔料價(jià)格低廉，且無苛刻反應(yīng)條件，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率和選擇性好，收率較高，成本低，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。